(Crhon-Immagine:DNA. Credito: Charles Clegg).
I ricercatori hanno identificato una serie di varianti genetiche che influenzano la gravità della malattia di Crohn, una malattia infiammatoria intestinale, ma sorprendentemente nessuna di queste varianti sembra essere correlata al rischio individuale di sviluppare la condizione in primo luogo.
La malattia di Crohn è una delle numerose malattie croniche “complesse” per le quali non esiste un singolo gene che causa la malattia. Infatti, ad oggi sono state identificate circa 170 varianti genetiche comuni che aumentano ciascuna il rischio che un individuo sviluppi la malattia. La saggezza convenzionale è che esiste un “punto di svolta”: se qualcuno ha abbastanza di questi geni, diventa molto probabile che sviluppi la malattia di Crhon – e di più varianti è portatore, più grave sarà la malattia.
Tuttavia, in uno studio pubblicato su Nature Genetics, un team di ricercatori guidati dall’Università di Cambridge ha dimostrato che non è così: le varianti genetiche che influenzano la progressione o la prognosi di una malattia operano indipendentemente da quelle che aumentano la probabilità di sviluppare la malattia in primo luogo.
“Gli studi genetici hanno avuto molto successo nell’identificare i fattori di rischio genetico per la malattia di Crohn, ma non ci hanno detto praticamente nulla sul motivo per cui una persona avrà solo una malattia lieve mentre qualcun altro potrebbe aver bisogno di un intervento chirurgico per curare la propria condizione”, afferma il Dott. James Lee del Dipartimento di Medicina a Cambridge. “Sappiamo, tuttavia, che i membri della famiglia che hanno la malattia spesso tendono a vederla progredire in modo simile. Questo ci ha suggerito che la genetica potrebbe essere coinvolta nella prognosi”.
I ricercatori hanno esaminato i genomi – l’intero corredo genetico – di oltre 2.700 individui, che sono stati selezionati perché avevano avuto una malattia di Crohn particolarmente lieve o particolarmente aggressiva. Confrontando il DNA di questi pazienti, i ricercatori hanno trovato quattro varianti genetiche che hanno influenzato la gravità delle condizioni di un paziente. Sorprendentemente, nessuno di questi geni ha dimostrato di influenzare il rischio di sviluppare la malattia.
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Il team ha quindi esaminato tutte le varianti di rischio genetico note per il morbo di Crohn e ha scoperto che nessuna di queste ha influenzato la gravità della malattia.
“Questo ci mostra che l’architettura genetica dell’esito della malattia è molto diversa da quella del rischio di malattia”, aggiunge il Professor Ken Smith, capo del dipartimento di medicina. “In altre parole, i percorsi biologici che guidano la progressione della malattia possono essere molto diversi da quelli che avviano la malattia stessa. Questo è stato abbastanza inaspettato. Il lavoro passato si è concentrato sulla scoperta dei geni alla base dell’inizio della malattia e il nostro lavoro suggerisce che questi potrebbero non essere più rilevanti nel momento in cui un paziente vede il medico. Potremmo dover prendere in considerazione l’idea di indirizzare nuove terapie verso percorsi molto diversi per trattare la malattia consolidata”
Una delle varianti genetiche scoperte dal team era in un gene chiamato FOXO3. Questo gene è coinvolto nella modulazione del rilascio della citochina TNFα – le citochine sono proteine rilasciate nel sangue dalle cellule immunitarie in risposta all’infezione o, nel caso di condizioni come quella di Crohn, al corpo che si attacca erroneamente. Questo percorso FOXO3-TNFα è anche noto per influenzare la gravità dell’artrite reumatoide, un’altra malattia autoinfiammatoria. Un’altra delle varianti era vicina al gene IGFBP1, noto per svolgere un ruolo nel sistema immunitario. Anche questa regione genetica è stata precedentemente collegata all’artrite reumatoide, in uno studio che ha esaminato la presenza di un particolare anticorpo nei pazienti: la presenza di questo anticorpo è associata a una malattia di Crhon più grave. La terza variante genetica era nella regione MHC, che è responsabile della determinazione del modo in cui le nostre cellule immunitarie rispondono agli organismi invasori. Questa regione è stata implicata in una serie di malattie autoimmuni, incluso il Crohn, ma la variante genetica che altera il rischio di malattia di Crohn è diversa da quella che influenza la prognosi. La variante identificata dal team, che era associata a un decorso più lieve della malattia di Crohn, ha mostrato di influenzare più geni in questa regione e di provocare uno stato noto per causare risposte immunitarie più deboli. La variante finale si è verificata nel gene XACT, di cui si sa molto poco; tuttavia, negli adulti questo gene sembra essere attivo principalmente nelle cellule dell’intestino, l’organo colpito dal morbo di Crohn.
“Questa scoperta ci ha mostrato un nuovo modo di guardare alla malattia di Crhon e apre potenziali nuove opzioni di trattamento che potrebbero alleviare sostanzialmente il carico della malattia di Crohn”, afferma il Dott. Lee. “Inoltre, abbiamo prove che alcuni di questi geni della prognosi saranno condivisi con altre malattie e, in quanto tale, questo approccio potrebbe essere utilizzato per migliorare il trattamento in una serie di condizioni”.
Lo studio è stato accolto con favore da Crohn e Colitis UK, che hanno contribuito a finanziare lo studio. “Si tratta di una svolta entusiasmante che offre nuove speranze alle persone che soffrono ogni giorno di Crohn e colite“, afferma la Dott.ssa Wendy Edwards, responsabile della ricerca presso Crohn’s e Colitis UK. “La ricerca getta nuova luce sul motivo per cui alcune persone con malattie infiammatorie intestinali manifestano sintomi più gravi di altre, cosa che è stata poco compresa fino ad ora”.
Fonte: Università di Cambridge
