Tumori-studio/Immagine: PRRDetect migliora l’individuazione dei tumori con disfunzione del recettore PRR. Crediti: Nature Genetics (2025).
I ricercatori hanno creato un algoritmo “metal detector” chiamato PRRDetect per scovare i tumori vulnerabili, in uno sviluppo che un giorno potrebbe rivoluzionare il trattamento del cancro.
In un articolo intitolato “Redefined Indel Taxonomy reveals insights into mutational signatures” (La tassonomia degli indel ridefinita rivela approfondimenti sulle firme mutazionali), pubblicato su Nature Genetics, gli scienziati hanno analizzato la sequenza completa del DNA di 4.775 tumori appartenenti a sette tipi di cancro. Presso l’Università di Cambridge e il NIHR Cambridge Biomedical Research Center, hanno utilizzato i dati del progetto 100.000 Genomes di Genomics England per creare un algoritmo in grado di identificare i tumori con difetti nel DNA che li rendono più facili da trattare.
L’algoritmo potrebbe un giorno aiutare i medici a capire quali pazienti hanno maggiori probabilità di successo. Questo potrebbe aprire la strada a piani di trattamento più personalizzati, che aumenterebbero le probabilità di sopravvivenza delle persone.
La Prof.ssa Serena Nik-Zainal, Professoressa di medicina genomica e bioinformatica presso l’Università di Cambridge, ricercatrice presso il NIHR e autrice principale dello studio, ha dichiarato: “Il sequenziamento genomico è ora molto più veloce ed economico che mai. Ci stiamo avvicinando al punto in cui sequenziare un tumore sarà di routine come una scansione o un esame del sangue”.
Per utilizzare la genomica nel modo più efficace possibile in ambito clinico, abbiamo bisogno di strumenti che ci forniscano informazioni significative su come il tumore di una persona potrebbe rispondere al trattamento. Questo è particolarmente importante nei tumori in cui la sopravvivenza è più bassa, come il cancro ai polmoni e i tumori cerebrali.
“I tumori con difetti nella riparazione del DNA hanno maggiori probabilità di essere trattati con successo. PRRDetect ci aiuta a identificare meglio questi tumori e, man mano che sequenziamo sempre più tumori in modo routinario in clinica, potrebbe in definitiva aiutare i medici a personalizzare meglio i trattamenti per ogni singolo paziente”.
Il team di ricerca ha cercato modelli nel DNA creati dalle cosiddette mutazioni “indel”, in cui delle lettere vengono inserite o eliminate dalla normale sequenza del DNA.
Hanno scoperto modelli insoliti di mutazioni “indel” nei tumori che presentavano meccanismi di riparazione del DNA difettosi, noti come “disfunzione riparativa post-replicativa” o PRRd. Utilizzando queste informazioni, gli scienziati hanno sviluppato un algoritmo chiamato PRRDetect che consente loro di identificare i tumori con PRRd a partire da una sequenza completa del DNA.
I tumori PRRd sono più sensibili all’immunoterapia, un tipo di trattamento antitumorale che utilizza il sistema immunitario dell’organismo per attaccare le cellule tumorali. Gli scienziati sperano che l’algoritmo PRRd possa agire come un “metal detector” per consentire loro di identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di avere successo con l’immunoterapia.
Lo studio fa seguito a un precedente “scavo archeologico” dei genomi del cancro condotto dalla professoressa Serena Nik-Zainal. Questo “scavo” ha esaminato i genomi di decine di migliaia di persone e ha rivelato modelli di mutazioni inediti legati al cancro.
Questa volta, la Professoressa Nik-Zainal e il suo team hanno esaminato i tumori che presentano una percentuale maggiore di tumori con PRRd. Tra questi, i tumori dell’intestino, del cervello, dell’endometrio, della pelle, del polmone, della vescica e dello stomaco.
Le sequenze complete del genoma di questi tumori sono state fornite dal 100.000 Genomes Project, uno studio pionieristico condotto da Genomics England e NHS England, che ha sequenziato 100.000 genomi di circa 85.000 pazienti del NHS affetti da malattie rare o cancro.
Lo studio ha identificato 37 diversi pattern di mutazioni indel nei sette tipi di cancro inclusi nello studio. Dieci di questi pattern erano già associati a cause note di cancro, come il fumo e l’esposizione ai raggi UV. Otto di questi pattern erano associati al PRRd. I restanti 19 pattern erano nuovi e potrebbero essere associati a cause di cancro non ancora completamente comprese o a meccanismi cellulari che possono alterarsi quando una cellula diventa cancerosa.
Il Direttore Esecutivo di Ricerca e Innovazione di Cancer Research UK, il Dott. Iain Foulkes, ha dichiarato: “La medicina genomica rivoluzionerà il nostro approccio al trattamento del cancro. Ora possiamo ottenere informazioni complete sul DNA tumorale molto più facilmente, e con ciò si ottiene una grande quantità di informazioni su come il cancro di un individuo può insorgere, crescere e diffondersi. Strumenti come PRRDetect renderanno il trattamento personalizzato contro il cancro una realtà per molti più pazienti in futuro. La personalizzazione del trattamento ha molte più probabilità di successo, garantendo a più persone una vita più lunga e migliore, libere dalla paura del cancro”.
Spiegano gli autori:
“Nonostante i loro effetti deleteri, piccole inserzioni e delezioni (InDel) hanno ricevuto molta meno attenzione rispetto alle sostituzioni. In questo studio abbiamo generato modelli cellulari umani isogenici di disfunzione della riparazione post-replicativa (PRRd), modificati con CRISPR, che includono modifiche geniche individuali e combinate del DNA mismatch repair (MMR) e delle polimerasi replicative (Pol ε e Pol δ). Sono state rivelate impronte mutazionali InDel uniche e diversificate. Tuttavia, il sistema di classificazione InDel prevalente non era in grado di discriminare queste firme InDel dalla mutagenesi di fondo e tra loro. Per risolvere questo problema, abbiamo sviluppato un sistema di classificazione InDel alternativo che considera le sequenze fiancheggianti e i motivi informativi (ad esempio, omopolimeri più lunghi), consentendo una classificazione univoca InDel in 89 sottotipi. Attraverso la caratterizzazione mirata di sette tipi di tumore del Progetto 100.000 Genomes, abbiamo scoperto 37 firme InDel; 27 erano nuove. Oltre a svelare informazioni biologiche precedentemente nascoste, abbiamo anche sviluppato PRRDetect, un classificatore altamente specifico dello stato PRRd nei tumori, con potenziali implicazioni per le immunoterapie“.
Il Direttore scientifico del NIHR, il Professor Mike Lewis, ha affermato: “Il cancro è una delle principali cause di morte nel Regno Unito, quindi è impressionante vedere che la nostra ricerca ha portato alla creazione di uno strumento per determinare quale terapia porterà a una maggiore probabilità di successo nel trattamento del cancro. Il NIHR è in prima linea nello sviluppo di trattamenti contro il cancro, con l’obiettivo di raggiungere l’obiettivo del Segretario di Stato di ridurre le principali cause di morte nel Regno Unito. Questo è un altro esempio di come possiamo collaborare con partner come Cancer Research UK e guidare la ricerca che migliora la salute delle persone, consentendo loro di vivere più a lungo e meglio“.
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Il Direttore scientifico di Genomics England, il Professor Matt Brown, ha affermato: “La genomica sta svolgendo un ruolo sempre più importante nell’assistenza sanitaria e queste scoperte dimostrano come i dati genomici possano essere utilizzati per promuovere un’assistenza più predittiva e preventiva, con conseguenti risultati migliori per i pazienti affetti da cancro. La creazione di questo algoritmo dimostra l’immenso valore del sequenziamento dell’intero genoma non solo nella ricerca, ma anche nella clinica di diversi tipi di cancro, contribuendo al progresso della cura del cancro”.
Fonte: Nature Genetics