COVID 19: trasferimento genico in soccorso?

“COVID-19: trasferimento genico in soccorso?”: scriveva a giugno 2020 il Dr. Luk H. Vandenberghe, Mass Eye and Ear, Harvard Medical School, 20 Staniford Street, Boston, MA 02114, USA e Dipartimento di oftalmologia, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA, quando ancora non c’era certezza di un vaccino COVID 19:

“Il trasferimento genico sta emergendo come modalità per rispondere rapidamente all’epidemia di SARS-CoV. Sia le soluzioni terapeutiche sperimentali che quelle vaccinali sono sottoposte a test preclinici e, in alcuni casi, clinici. Molti di questi approcci sfruttano le tecnologie di trasferimento genico che, in particolare per i vaccini, consentono un percorso di sviluppo iniziale più rapido rispetto alle modalità più tradizionali. L’urgenza senza precedenti di questa crisi globale potrebbe portare questi antivirali e vaccini basati su geni, se sicuri ed efficaci, a essere impiegati in modo più ampio di qualsiasi altra cosa il nostro campo abbia visto. A seconda del percorso di approvazione normativa, ciò può anche accadere a un ritmo mai visto prima nello sviluppo dei farmaci.  Il trasferimento genico riuscirà?

30 kilobasi di devastazione

Nel corso di 6 mesi, la pandemia di SARS-CoV-2 ha colpito direttamente o indirettamente ogni persona sul pianeta. Al momento in cui scrivo questo editoriale, sono state infettate più di 4 milioni di persone provenienti da quasi tutti i paesi del mondo. Sono morti più di 300.000 di persone. Fortunatamente, la maggior parte degli infetti sopravvive, molti indenni, ma sfortunatamente alcuni con gravi danni irreversibili ai polmoni, al cuore o ai reni. La devastazione individuale, psicologica, economica e sociale di questo evento è di una portata raramente vista nei tempi moderni.

Come siamo arrivati ​​al punto che 30 kilobasi di nucleotidi sono in grado di creare una tale devastazione? 

La scienza è chiara: un virus con un tasso di mortalità moderato, un’emivita sorprendentemente lunga in goccioline e superficie per un virus a RNA, la capacità di diffondersi in modo asintomatico e, principalmente, l’assenza di immunità nella popolazione sono le principali ragioni che consentono a questo tsunami virale di invadere il globo con poca o nessuna inibizione.

La causa principale qui è la biologia di un patogeno virale semplice, ma sofisticato. I responsabili politici, tuttavia, svolgono un ruolo chiave anche in questa crisi; hanno il potere di sorvegliare questo virus in isolamento, per poi rallentare e ridurre le proporzioni dell’epidemia. La storia giudicherà la loro performance a livello locale, nazionale e globale. Adesso è il momento di agire con decisione per uscire dall’incubo. Per molti di noi è ovvio che in questa situazione unica con così tante incognite, il processo decisionale basato sui dati e l’ingegno scientifico sono gli strumenti principali su cui dobbiamo fare affidamento per uscire da questa catastrofe globale. In questi giorni, esperti in epidemiologia, biomedicina, economia, psicologia e altri campi guidano più tweet che mai e, si spera, per estensione, più politiche basate sull’evidenza.

Portelli di fuga

La nostra disciplina e la nostra comunità giocano un ruolo centrale nella ricerca di portelli di fuga da questo tunnel buio. Innanzitutto, molti di voi sono in prima linea come medici (o ricercatori che posano la pipetta per assistere i pazienti nel loro Ospedale universitario). La tua risoluta determinazione e il tuo sacrificio stanno salvando vite e hai il nostro più alto livello di gratitudine. Secondo, quelli di voi che restano a casa, avendo chiuso i laboratori e le aziende e salvaguardato gli altri nel farlo, hanno compiuto notevoli sacrifici personali e professionali per abbattere R, appiattire la curva o proteggere il membro vulnerabile della famiglia del vicino.

Per tornare a una nuova versione della normalità, è necessario stabilire l’immunità della popolazione (o del gregge). L’immunità della popolazione riduce la possibilità di diffusione del virus, poiché all’interno di una popolazione la maggioranza degli ospiti ha acquisito un’immunità protettiva nei confronti del patogeno, in questo caso SARS-CoV-2. L’immunità di gregge può essere ottenuta in due modi: o attraverso l’infezione naturale di un’ampia fascia della popolazione che porta inevitabilmente, in assenza di un farmaco antivirale efficace, a una grande morbilità e mortalità, o un vaccino che sia sicuro e accessibile a tutti.

Vaccini a base di geni per COVID 19

La maggior parte dei primi vaccini per SARS-CoV-2 in fase di sviluppo clinico sono basati sui geni. La velocità per passare dalla prima sequenza pubblicata del virus all’inizio della sperimentazione clinica è stata notevolmente rapida, in parte grazie all’agilità della biologia molecolare, agli apprendimenti decennali dal nostro campo e certamente alla reattività di varie società commerciali come Moderna, Janssen (Johnson & Johnson), BioNTech e Inovio con profonda esperienza e capacità di piattaforma. Oltre alla velocità, questi approcci condividono tutti un vantaggio aggiuntivo rispetto ad altre modalità vaccinali più tradizionali, vale a dire la loro capacità di innescare l’immunità sia umorale che cellulare. I vaccini più tradizionali sono solo leggermente indietro, con la maggior parte degli oltre 100 programmi in tutto il mondo che sono vero inattivati o vivi attenuati.

Esistono tre classi principali di vaccini basati sui geni: DNA, mRNA e vaccini virali vettoriali. La maggior parte di questi cerca di indurre l’immunità verso la proteina spike (S) SARS-CoV-2 codificando un frame di lettura aperto del gene S o del frammento del gene nel progetto del vaccino basato sul gene. Ad oggi, sono iniziati studi clinici in ciascuna di queste tre categorie. A marzo, Moderna (MA) con il suo mRNA formulato con nanoparticelle lipidiche è entrato negli studi di sicurezza di fase I in collaborazione con il National Institutes of Allergy and Infectious Disease (NIAID) del NIH. In quel periodo, CanSino (Cina) ha portato un candidato vaccino contro l’adenovirus umano di tipo 5 agli studi sulla sicurezza umana. Ad aprile, BioNTech (Germania) (mRNA) in collaborazione con Pfizer e Fosun ha avviato i suoi studi su vaccini umani basati su mRNA, così come Inovio (PA) con un approccio di immunizzazione del DNA e l’Università di Oxford ” s Jenner Institute con un vettore di vaccino adenovirale per scimpanzé (ora in collaborazione con AstraZeneca). Molti di questi studi clinici stanno ora entrando nella fase II in popolazioni più ampie per valutare inizialmente l’efficacia e l’immunogenicità. Il programma Oxford / AstraZeneca è stato autorizzato dai regolatori a saltare i tradizionali studi di fase I, presumibilmente a causa dell’uso precedente della loro piattaforma vettoriale negli studi sui vaccini, e sta già perseguendo in modo aggressivo studi di prevenzione delle infezioni in 6.000 soggetti sani. La rapidità con cui queste entità e le autorità di regolamentazione che sovrintendono alle loro attività hanno risposto all’urgenza della situazione è senza precedenti. Il programma Oxford / AstraZeneca è stato autorizzato dai regolatori a saltare i tradizionali studi di fase I, presumibilmente a causa dell’uso precedente della loro piattaforma vettoriale negli studi sui vaccini e sta già perseguendo in modo aggressivo studi di prevenzione delle infezioni in 6.000 soggetti sani. La rapidità con cui queste entità e le autorità di regolamentazione che sovrintendono alle loro attività hanno risposto all’urgenza della situazione è senza precedenti.

Oltre ai citati approcci basati sui geni, altri 3 programmi sono già in clinica utilizzando virus inattivati ​​e altri 100 sono in fase di sviluppo preclinico, 1 dei quali AAVCOVID è perseguito dal nostro gruppo a Mass Eye and Ear (Boston, MA) in partnership con Mass General Hospital (Boston, MA) e il programma di terapia genica presso l’Università della Pennsylvania (USA).

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Ci sono troppi sforzi? Non abbastanza? Quali ce la faranno? Alla fine questi sforzi competono per le stesse risorse, impedendoci di arrivare a una soluzione vaccinale? C’è spazio per più di un vaccino contro COVID 19? Queste e molte altre domande probabilmente rimarranno senza risposta per qualche tempo. La novità di questo nemico virale, la natura e l’ampiezza senza precedenti di questa crisi, la fase iniziale di una situazione in continua evoluzione e un mondo paralizzato ci lasciano con molti punti dati mancanti per rispondere a qualsiasi di queste domande con qualsiasi misura di certezza. In assenza di questi predittori di successo, si posizionano le fiches su quanti più campi di questo sfortunato tavolo della roulette, con l’obiettivo di convalidare quanti più approcci possibili per creare un vaccino efficace.

Quello che possiamo fare in questo momento è articolare i parametri e le caratteristiche essenziali che ogni vaccino deve avere per avere successo. Li applico qui con una certa specificità a ciascuna delle modalità basate sui geni in studio.

La sicurezza è un attributo indispensabile di qualsiasi vaccino poiché viene somministrato a vaste popolazioni di soggetti sani. Piccole differenze nei profili di sicurezza dei vaccini in attesa possono essere materialmente importanti nel triage dei vari programmi di vaccinazione per i prossimi mesi. Una delle principali preoccupazioni di qualsiasi vaccino è che in rari casi, è stato osservato che particolari vaccini sperimentali per alcuni patogeni possono aumentare l’infezione o la malattia, come accaduto in precedenza per alcuni vaccini contro la dengue e il virus respiratorio sinciziale. Sebbene non completamente compreso, questo miglioramento sembra essere dovuto alla qualità della risposta immunologica e alla mancanza di risposte anticorpali neutralizzanti adeguate rispetto all’attività di legame dell’anticorpo non neutralizzante.

I sistemi vettoriali con una vasta esperienza clinica nella terapia genica possono fare affidamento sulla sicurezza di tali piattaforme, spesso a dosi notevolmente più elevate, con il virus adeno-associato (AAV) e l’adeno che ora sono stati utilizzati clinicamente per> 20 anni. Inoltre, tutti questi sistemi vettoriali hanno stabilito una base di esperienza anche come modalità di vaccinazione. Adeno è stato ampiamente utilizzato nell’immunizzazione basata sui geni, con DNA e mRNA abbastanza indietro e AAV in coda in questo aspetto.

L’efficacia (o la robustezza e il livello di protezione conferito a una popolazione) è un’ovvia chiave del successo, ma non è l’intera storia. L’efficacia è determinata dalla consistenza dell’effetto tra i soggetti, dalla quantità della risposta immunitaria, dalla sua qualità (come già accennato) e dalla durata. Le modalità di trasferimento genico hanno un vantaggio comune qui poiché l’espressione endogena dei loro transgeni attiva l’immunità sia cellulare che umorale, a differenza di molti degli approcci vaccinali tradizionali che per lo più attivano gli anticorpi. L’efficienza e l’effetto adiuvante del rilascio del gene influenzeranno l’entità e il profilo della risposta dell’ospite ed è noto per differire tra approcci AAV, Ad, mRNA e DNA. Dato che ad oggi non c’è chiarezza su quali siano i correlati degli approcci ai vaccini di protezione si devono raggiungere, il successo rimarrà difficile da valutare fino a quando gli studi di sfida sugli animali produttivi e / o le prove sulla protezione umana non saranno abbinati a correlazioni immunitarie dettagliate. I dati provenienti da studi che utilizzano campioni di plasma convalescente da pazienti con infezione naturale possono insegnarci molto, ma potrebbero non essere sufficienti per informarci sui correlati vaccini della protezione.

Scalabilità del vaccino COVID 19

Ci sono altri set di parametri che probabilmente ridurranno ulteriormente l’elenco dei vaccini tra quelli che soddisfano i criteri di gating di sicurezza ed efficacia, e questi sono problemi che non dipendono dalla scienza di laboratorio o dalla scoperta medica: tempistiche, scalabilità e costi di produzione. Lo sviluppo di vaccini richiede una profonda esperienza in una varietà di discipline di sviluppo di farmaci ed è molto costoso, in particolare quando le decisioni devono essere prese a rischio date le scadenze necessarie per far fronte all’urgenza della situazione. Tali risorse non sono disponibili per tutti i gruppi di vaccini sperimentali. Un vaccino altamente efficace e sicuro può fare affidamento su una nuova tecnologia che non può essere ragionevolmente scalata per produrre 100 milioni di dosi o più.

Ultimo, ma non meno importante, gli approcci di trasferimento genico vengono adottati in varie altre impostazioni, non vaccinali, per combattere COVID-19. Un approccio particolarmente convincente si basa sul rilascio genico di anticorpi neutralizzanti umani definiti (ized), sia a livello profilattico ( ad esempio, per le popolazioni ad alto rischio) che terapeutico. Questi approcci hanno mostrato progressi per l’HIV e l’influenza e con più anticorpi SARS-CoV-2 geneticamente definiti che diventano disponibili, rappresentano una strategia profilattica o terapeutica convincente che alcuni stanno perseguendo.

Trasferimento genico in soccorso? Può essere. Vedremo, ma come minimo, questa comunità sta sfruttando i suoi decenni di innovazione e caratterizzazione completa di varie piattaforme per fornire opzioni terapeutiche per un mondo alla disperata ricerca di soluzioni alla crisi pandemica. I programmi attuali forniscono tiri promettenti e validi in porta e posizionano questo campo sotto i riflettori, poiché queste opzioni sono attualmente in testa per fare la differenza più grande nel più breve periodo di tempo. Ci auguriamo che presto qualcuno di loro sia sicuro e di vero successo e possa annientare COVID 19.