I ricercatori di 68 siti in tutto il paese, guidati da David E. Leaf, MD, MMSc e Shruti Gupta, MD, MPH della Divisione di Medicina Renale del Brigham and Women’s Hospital, hanno studiato gli effetti del farmaco antinfiammatorio Tocilizumab su pazienti critici con COVID-19 confermata in laboratorio.
A differenza degli steroidi, che sopprimono il sistema immunitario in modo più ampio, Tocilizumab inibisce specificamente il recettore per la citochina pro-infiammatoria, IL-6. I ricercatori hanno scoperto che quando Tocilizumab è stato somministrato entro i primi due giorni dall’ammissione all’unità di terapia intensiva (ICU), c’era una diminuzione relativa del 30% (e una diminuzione assoluta del 10%) della mortalità rispetto ai pazienti il cui trattamento non includeva l’uso precoce di Tocilizumab.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su JAMA Internal Medicine.
“Tocilizumab è stato utilizzato per diversi anni per trattare una condizione nota come sindrome da rilascio di citochine, che può essere osservata in pazienti affetti da cancro che ricevono determinati tipi di immunoterapia”, ha detto Leaf, l’autore senior dello studio. “Nell’ambito del COVID-19, è stato osservato che gran parte della morbilità e della mortalità che si verifica può essere dovuta alla risposta infiammatoria del nostro corpo al virus rispetto al virus stesso“.
L’anticorpo monoclonale Tocilizumab è attualmente approvato per il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’arterite a cellule giganti, una condizione infiammatoria che colpisce i grandi vasi sanguigni. Viene anche somministrato a pazienti oncologici che hanno ricevuto la terapia del recettore dell’antigene chimerico (CAR-T), un trattamento che può stimolare il sistema immunitario del corpo ad attaccare le cellule tumorali ma può anche causare effetti collaterali tossici a causa della sindrome da rilascio di citochine (CRS), una travolgente risposta infiammatoria che può causare insufficienza multiorgano. Tocilizumab è usato per trattare la CRS nei pazienti affetti da cancro ed è attualmente in fase di studio per l’uso nei pazienti COVID-19. Dall’inizio della pandemia, diversi studi su Tocilizumab sono stati condotti in Europa e in Cina, ma nessuno così ampio o approfondito.
Lo studio multicentrico ha utilizzato i dati accumulati da oltre 4.000 pazienti in condizioni critiche con COVID-19 ricoverati in terapia intensiva in 68 siti negli Stati Uniti come parte dello Study of the Treatment and Outcomes in Critically Ill Patients with COVID-19 (STOP-COVID). STOP-COVID è stato avviato da Leaf e Gupta nel marzo 2020 come una rete di base non finanziata e ora include oltre 400 collaboratori negli Stati Uniti.Questi collaboratori hanno accertato dati dettagliati da adulti gravemente malati con COVID-19 esaminando manualmente le cartelle cliniche elettroniche e inserendo 800 elementi di dati univoci per paziente in un database elettronico centralizzato. Per lo studio attuale, Leaf e il suo team hanno utilizzato un approccio di “emulazione di prova target” per esaminare se Tocilizumab riduce la mortalità nei pazienti COVID-19. Emulazione di prova target, un nuovo metodo di analisi dati osservativi, è l’idea di simulare uno studio di controllo randomizzato per ridurre il bias.
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“Le discussioni sui bias degli studi osservazionali tendono a concentrarsi sulla mancanza di randomizzazione, ma molti bias comuni delle analisi osservazionali non hanno nulla a che fare con la mancanza di randomizzazione”, ha detto il coautore Miguel Hernán, pioniere di questa tecnica e Professore di biostatistica ed epidemiologia presso la Harvard TH Chan School of Public Health. “Emulare una sperimentazione target utilizzando dati osservazionali ci consente di eliminare quei pregiudizi comuni e focalizzare adeguatamente la discussione sul potenziale confondimento dovuto alla mancanza di randomizzazione”.
Dei 3.924 pazienti inclusi nell’analisi, 433 hanno ricevuto Tocilizumab nei primi due giorni di ricovero in terapia intensiva. Il rischio di morte a 30 giorni era del 27,5% e del 37,1% rispettivamente tra i pazienti trattati con Tocilizumab e quelli non trattati con Tocilizumab (differenza di rischio assoluto, 9,6%). L’effetto benefico di Tocilizumab sulla sopravvivenza è stato coerente tra le categorie di età, sesso e gravità della malattia ed è stato osservato anche in pazienti che assumevano o non ricevevano corticosteroidi. In particolare, i pazienti con una traiettoria della malattia più rapida, definita come tre giorni o meno dall’esordio dei sintomi al ricovero in terapia intensiva, hanno beneficiato di Tocilizumab in misura maggiore rispetto ai pazienti con una traiettoria della malattia più lenta.
“Penso che la cosa più importante che possiamo fare con il database ampio e granulare che abbiamo assemblato in STOP-COVID è valutare quali interventi sono utili per ridurre la morte”, ha detto Leaf. “Ovviamente, gli studi clinici randomizzati sono il gold standard per determinare l’efficacia del trattamento, ma quando i dati di studi ampi e ben progettati non sono disponibili, studi osservazionali come STOP-COVID possono essere utilizzati per aiutare a guidare la pratica clinica e la progettazione di prove future“.
Nonostante il disegno osservazionale, questo studio fornisce dati cruciali e affidabili sull’efficacia e la sicurezza di Tocilizumab in un’ampia popolazione di pazienti critici con COVID-19. In media, c’è stata una riduzione relativa del 30% della mortalità per i pazienti trattati con Tocilizumab nei primi due giorni di ricovero in terapia intensiva, non vi sono stati segni di aumento del rischio di infezione secondaria e c’è stato solo un piccolo aumento del rischio di test di funzionalità epatica anomalie.
“Sebbene ci siano dati contrastanti da studi clinici sull’efficacia di Tocilizumab in COVID-19, il nostro studio differisce da questi studi in diversi modi importanti: ci siamo concentrati sull’uso precoce di Tocilizumab (definito dopo 2 giorni di ricovero in terapia intensiva) e abbiamo incluso un numero molto maggiore di pazienti (circa 4.000 rispetto a circa 400) “, ha detto Gupta, l’autore principale. “Ci auguriamo che i nostri risultati stimolino ulteriori indagini su Tocilizumab in COVID-19, in particolare perché stiamo assistendo a un aumento dei casi in tutto il paese”.
La principale limitazione dello studio è il potenziale confondimento dovuto al disegno dell’osservazione.
“Spero che questi risultati contribuiranno a informare la progettazione di futuri studi clinici ben potenziati che valutino l’uso precoce di Tocilizumab in pazienti critici con COVID-19”, ha detto Leaf. “Tuttavia, dato il costo e la complessità dell’esecuzione di studi clinici su larga scala in COVID-19, l’attuale studio potrebbe essere la migliore prova disponibile che abbiamo per Tocilizumab in questo contesto per un bel po’ di tempo”.
Fonte:JAMA Intern Med
