Uno dei tratti distintivi della COVID-19 grave è la mancanza di respiro e livelli significativamente ridotti di ossigeno nel sangue, una condizione chiamata ipossiemia. Dopo il ricovero, a questi pazienti viene somministrato ossigeno nel tentativo di riportare i loro livelli alla normalità. Tuttavia, un nuovo studio suggerisce che questa terapia universale potrebbe avere conseguenze non intenzionali tramite una fonte inaspettata: il microbioma.
“Si presumeva che i polmoni fossero relativamente puliti e privi di batteri”, afferma Shanna Ashley, Ph.D., ex borsista post-dottorato presso la divisione di medicina polmonare e di terapia intensiva della University of Michigan Medical School. “Ora sappiamo che l’equilibrio dei batteri nei polmoni è importante come nell’intestino“.
Ashley ha lavorato con un team guidato da Robert Dickson, MD, assistente Professore di medicina e di terapia intensiva, microbiologia e immunologia, il cui laboratorio ha trascorso anni ad esplorare il ruolo del microbioma polmonare nella salute e nella malattia. Il loro lavoro ha scoperto che l’ossigeno interrompe questo equilibrio, contribuendo al danno polmonare.
Gli scienziati sanno da tempo che l’ossigeno può danneggiare i polmoni. “L’ossigeno è in realtà una potente tossina polmonare“, dice Dickson. “Se metto topi sani al 100% di ossigeno, moriranno in cinque giorni e avranno lo stesso tipo di grave lesione polmonare che hanno i pazienti con COVID-19 o con altri danni ai polmoni“.
I pazienti in terapia intensiva sono spesso trattati con alte concentrazioni di ossigeno per lunghi periodi di tempo. Il team ha iniziato a esplorare come l’ossigeno terapeutico stava influenzando il microbioma polmonare. I ricercatori hanno esaminato i pazienti in condizioni critiche che erano trattati con un ventilatore per più di 24 ore e hanno studiato i batteri rilevati nei campioni dai loro polmoni. Hanno trovato marcate differenze nelle specie di batteri presenti nei campioni dei pazienti a seconda che ricevessero concentrazioni di ossigeno basse, intermedie o alte. In particolare, i pazienti che hanno ricevuto concentrazioni di ossigeno elevate avevano molte più probabilità di sviluppare Staphylococcus aureus, batteri che tollerano molto l’ossigeno e una causa comune di infezioni polmonari in terapia intensiva.
“Diversi tipi di batteri variano molto gli uni dagli altri nel modo in cui riescono a gestire l’ossigeno”, dice Dickson, “Quindi ci siamo chiesti se l’ossigeno che diamo ai nostri pazienti potrebbe influenzare le comunità batteriche nel loro tratto respiratorio“.
Per comprendere meglio la relazione tra ossigeno e batteri polmonari, il team ha progettato una serie di esperimenti sui topi. I ricercatori hanno prima esposto topi sani ad alte concentrazioni di ossigeno per determinare gli effetti dell’ossigeno sui batteri polmonari di topi sani.
“Quando abbiamo somministrato alte concentrazioni di ossigeno a topi sani, le loro comunità polmonari sono cambiate rapidamente e proprio come avevamo previsto”, ha detto Ashley. “I batteri intolleranti all’ossigeno sono diminuiti e i batteri tolleranti l’ossigeno sono aumentati.” Dopo tre giorni di ossigenoterapia, lo Staphylococcus tollerante all’ossigeno era di gran lunga il batterio più comunemente rilevato nei polmoni dei topi”.
Il team ha quindi progettato esperimenti per rispondere a una domanda chiave: queste comunità batteriche alterate contribuiscono al danno polmonare? Oppure le comunità batteriche sono alterate perché il polmone è danneggiato? Per prima cosa i ricdercatori hanno affrontato questo problema confrontando i tempi relativi dei cambiamenti nei batteri polmonari rispetto all’insorgenza del danno polmonare.
Usando i topi, sono stati in grado di dimostrare che mentre il microbioma polmonare è stato modificato da alte concentrazioni di ossigeno dopo solo un giorno, il danno polmonare non è stato rilevabile fino a dopo 3 giorni, dimostrando che il danno al polmone ha seguito la rottura del microbioma. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che la variazione naturale nei batteri polmonari era fortemente correlata alla variazione della gravità dell’infiammazione nei topi esposti all’ossigeno.
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Per rafforzare ulteriormente il nesso causale, i ricrcatori si sono rivolti a topi privi di germi, che mancano completamente di un microbioma. “Volevamo vedere se ci fosse un vantaggio o uno svantaggio selettivo nell’avere polmoni privi di batteri quando esposti all’ossigeno terapeutico”, afferma Ashley. Quando sono stati confrontati due gruppi di topi geneticamente identici, uno con batteri e uno senza batteri, i topi senza batteri sono stati protetti dal danno polmonare indotto dall’ossigeno.
“È stata una scoperta straordinaria per noi“, ha detto Dickson. “Rispetto ai topi convenzionali, questi topi privi di germi hanno la stessa genetica e ricevono lo stesso dosaggio di ossigeno, ma i loro polmoni sono protetti dalle lesioni. Niente nella nostra attuale comprensione del danno polmonare indotto dall’ossigeno può spiegare questa scoperta. E’ davvero il caso di credere che il microbioma in qualche modo gioca un ruolo nel danno polmonare”, ha detto Ashley.
Mirare al microbioma polmonare per ricercare lesioni indotte dall’ossigeno
Anche i pazienti critici che ricevono ossigeno ricevono in genere antibiotici. Il team si è chiesto: gli antibiotici potrebbero alterare la gravità del danno polmonare indotto dall’ossigeno nei topi? “La risposta breve è sì, possiamo influenzare la gravità della malatia, ma non nella direzione che avevamo previsto“, afferma Dickson. La Vancomicina, un antibiotico che prende di mira i batteri gram-positivi come lo stafilococco, non ha avuto alcun effetto sul danno polmonare, mentre il Ceftriaxone, un antibiotico gram-negativo, ha peggiorato le cose.
“Il microbioma non è del tutto buono e non del tutto cattivo”, commenta Dickson. “Ecco perché è importante per noi capire i meccanismi che qui entrano in gioco. Attualmente stiamo utilizzando interventi molto aspecifici per la COVID 19 quando ciò di cui abbiamo bisogno è una manipolazione mirata del microbioma polmonare“.
Ashley è d’accordo. “Dobbiamo pensare di utilizzare il microbioma polmonare come bersaglio terapeutico per evitare di causare ulteriori danni ai polmoni dei pazienti mentre sono su un ventilatore o ricevono ossigeno”.
Dickson mette in guardia dal modificare prematuramente la pratica clinica sulla base di questi risultati. “La questione della quantità di ossigeno da somministrare ai pazienti in condizioni critiche è complessa e un argomento di intenso studio”, afferma Dickson. “I nostri risultati sono entusiasmanti, ma continuo a guardare a studi randomizzati controllati per informare le mie decisioni su come dosare l’ossigeno nei pazienti malati”.
James Kiley, direttore della divisione delle malattie polmonari presso il National Heart, Lung and Blood Institute, parte del National Institutes of Health, è d’accordo. “Questo studio fornisce importanti informazioni sui contributi del microbioma all’infiammazione e al danno nei polmoni esposti a diversi livelli di ossigeno e sostiene l’importanza continua di comprendere come il microbioma e i fattori correlati influiscono sulla malattia polmonare e sugli esiti clinici”.
Fonte: Università del Michigan
