COVID 19: la “forbice molecolare” virale è il prossimo obiettivo farmacologico

Immagine: l’enzima SARS-CoV-2-PLpro viene visualizzato con un riquadro di interazione dell’inibitore virale. Il blocco degli effetti dell’enzima può rivelarsi utile per fermare le infezioni da coronavirus. Crediti: Shaun K. Olsen, PhD, laboratorio presso l’Università del Texas Health Science Center a San Antonio (Joe R. e Teresa Lozano Long School of Medicine).

Scienziati americani e polacchi, in un rapporto del 16 ottobre pubblicato sulla rivista Science Advances, hanno esposto un nuovo fondamento logico per la progettazione di un farmaco per trattare COVID-19 che blocca una “forbice” molecolare che il virus utilizza per la produzione di virus e per disabilitare le proteine ​​umane cruciali per la risposta immunitaria.

I ricercatori provengono dall’Università del Texas Health Science Center a San Antonio (UT Health San Antonio) e dall’Università di scienza e tecnologia di Wroclaw. Le informazioni raccolte dal team americano hanno aiutato i chimici polacchi a sviluppare due molecole che inibiscono il cutter, un enzima chiamato SARS-CoV-2-PLpro.

“SARS-CoV-2-PLpro promuove l’infezione rilevando ed elaborando proteine ​​sia virali che umane”, ha affermato l’autore senior Shaun K. Olsen, Ph.D., Professore associato di biochimica e biologia strutturale presso la Joe R. e Teresa Lozano Long School of Medicina presso UT Health San Antonio.

“Questo enzima sferra un doppio colpo”, ha detto il Dottor Olsen. “Stimola il rilascio di proteine ​​essenziali per la replicazione del virus e inibisce anche molecole chiamate citochine e chemochine che segnalano al sistema immunitario di attaccare l’infezione“, ha detto il Dottor Olsen.

SARS-CoV-2-PLpro taglia le proteine ​​umane ubiquitina e ISG15, che aiutano a mantenere l’ integrità delle proteine. “L’enzima agisce come una forbice molecolare”, spiega Olsen. “Fissa l’ubiquitina e l’ISG15 dalle altre proteine, invertendo i loro normali effetti”.

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Il team del Dottor Olsen, che si è recentemente trasferito alla Long School of Medicine dell’UT Health San Antonio dalla Medical University of South Carolina, ha ottenuto la risoluzione delle strutture tridimensionali di SARS-CoV-2-PLpro e delle due molecole inibitrici, chiamate VIR250 e VIR251, grazie alla cristallografia a raggi X che è stata eseguita presso l’Argonne National Laboratory vicino a Chicago.

“Il nostro collaboratore, il Dottor Marcin Drag, e il suo team hanno sviluppato gli inibitori, che sono molto efficienti nel bloccare l’attività di SARS-CoV-2-PLpro, ma non riconoscono altri enzimi simili nelle cellule umane”, ha detto il dottor Olsen. “Questo è un punto critico: l’inibitore è specifico per questo enzima virale e non reagisce in modo crociato con enzimi umani con una funzione simile”.

“La specificità sarà una determinante chiave del valore terapeutico”, ha detto il ricercatore.

Il team americano ha anche confrontato SARS-CoV-2-PLpro con enzimi simili dei coronavirus degli ultimi decenni, SARS-CoV-1 e MERS ed ha scoperto che SARS-CoV-2-PLpro elabora l’ubiquitina e l’ISG15 in modo molto diverso dalla sua controparte SARS-1.

“Una delle domande chiave è se questo spiega alcune delle differenze che vediamo nel modo in cui quei virus influenzano gli esseri umani”, aggiunge Olsen.

Comprendendo le somiglianze e le differenze di questi enzimi in vari coronavirus, potrebbe essere possibile sviluppare inibitori efficaci contro più virus e questi inibitori potenzialmente potrebbero essere modificati quando altre varianti di coronavirus emergeranno in futuro.

Fonte: Science Advances