Immagine COVID 19 grave. Credito Public Domain.
Capire cosa contribuisce allo sviluppo di COVID 19 grave sarebbe di grande beneficio clinico. L’analisi delle persone in cui COVID 19 grave si è sviluppata, individua un ruolo chiave della via di segnale mediata dalle proteine dell’interferone di tipo I.
L’infezione da SARS-CoV-2 produce esiti diversi per COVID-19, con la malattia che tende ad essere più grave e letale negli uomini più anziani. Tuttavia, alcuni giovani possono anche avere una grave COVID-19.
Cosa determina la suscettibilità a questa malattia? Scrivendo in Science, i ricercatoeri della Yale University, fanno luce su un fattore chiave che influisce sullo sviluppo di COVID-19 potenzialmente letale. Gli studi implicano carenze nelle proteine dell’interferone, in particolare negli interferoni di tipo I (IFN-I). Tali carenze potrebbero sorgere, come riferiscono Zhang e colleghi, attraverso mutazioni ereditarie nei geni che codificano per molecole di segnalazione antivirali chiave o, come descrivono Bastard e colleghi, dallo sviluppo di anticorpi che si legano e “neutralizzano” l’IFN-I. Tra le persone che hanno sviluppato un COVID-19 grave, tali anticorpi neutralizzanti erano per lo più negli uomini più anziani.
La famiglia IFN-I include IFN-α, IFN-β e IFN-ω. Queste molecole forniscono difese immunitarie innate, attivano una rapida risposta antivirale iniziale. Le proteine IFN-I sono un tipo di molecola di segnalazione immunitaria chiamata citochina; sono indotte quando una cellula rileva l’RNA virale attraverso sensori, come le proteine TLR3, TLR7 e TLR8 che si trovano negli organelli cellulari chiamati endosomi. Le molecole IFN-I si legano quindi al recettore IFNAR sulla superficie cellulare (composto dalle proteine IFNAR1 e IFNAR2), determinando la trascrizione di centinaia di geni che bloccano la replicazione e la diffusione del virus.
Vedi anche:COVID 19: a che punto sono i trattamenti?
Zhang ed il suo team hanno esaminato se le persone che avevano una polmonite da COVID-19 pericolosa per la vita presentassero mutazioni nei geni che erano stati precedentemente associate a casi gravi di infezioni virali come l’influenza. Questi geni appartengono alle vie di segnale TLR3 e IFN-I. Gli autori hanno cercato mutazioni in 13 geni di interesse. Hanno scoperto che il 3,5% degli individui (23 delle 659 persone testate) presentava mutazioni in 8 di questi geni, rendendo i prodotti genici incapaci di produrre o rispondere all’IFN-I (Fig. 1).
Figura 1 | Una via di segnale antivirale difettosa. a , Normalmente, quando il coronavirus SARS-CoV-2 entra nelle cellule umane, raggiunge un organello chiamato endosoma, dove l’RNA virale è riconosciuto dai recettori Toll-like come TLR7 e TLR3. Questo riconoscimento guida un percorso (vengono mostrate solo alcune proteine del percorso) che porta all’espressione dei geni che codificano per le proteine dell’interferone di tipo I. Zhang e colleghi hanno scoperto che le persone con COVID-19 grave avevano mutazioni nei geni che codificano i componenti di questo processo; i componenti associati a tali mutazioni sono mostrati in rosso. Tali individui non producono normalmente interferone. Una versione mutata del gene che codifica per TLR7 è stata segnalata in precedenza in persone con COVID-19 grave. b, Zhang ha anche identificato mutazioni nei geni che codificano per il recettore dell’interferone (che consiste nelle proteine IFNAR1 e IFNAR2). Bastard e colleghi riferiscono che altri individui con COVID-19 grave hanno autoanticorpi che si legano a determinati interferoni di tipo I del corpo (IFN-α e IFN-ω, ma non IFN-β), e quindi bloccano la segnalazione mediata da IFN-α e IFN-ω. Tali difetti di segnalazione ostacolano l’espressione genica antivirale.
Studi in vitro di Zhang e colleghi hanno confermato questi risultati e hanno indicato che le mutazioni producono versioni di proteine con “perdita di funzione”. Gli autori hanno scoperto che le persone portatrici di queste mutazioni avevano livelli da bassi a non rilevabili di IFN-α nel plasma sanguigno durante l’infezione da coronavirus, collegando le mutazioni alla produzione difettosa di IFN-α in risposta alla sfida virale. Al contrario, di 534 individui con COVID-19 asintomatico o lieve, solo uno presentava una mutazione con perdita di funzione in uno dei 13 siti studiati. Questo individuo aveva una mutazione nel gene IRF7 che codifica per una proteina necessaria per la produzione di IFN-I.
Nessuna delle persone testate che avevano varianti genetiche nel percorso TLR3 o IFN aveva precedentemente avuto infezioni virali gravi. Ciò suggerisce che sebbene le difese antivirali SARS-CoV-2 possano fare affidamento in modo cruciale sull’IFN-I, altri tipi di infezione virale possono essere controllati da meccanismi alternativi in questi individui. Grave infezione da COVID-19 è stata segnalata anche in quattro giovani uomini che avevano una mutazione con perdita di funzione nel gene TLR7 , fornendo ulteriori prove che gli errori genetici nelle vie IFN-I contribuiscono a COVID-19 grave.
Un’altra possibile causa di carenza di interferone è la generazione di anticorpi che prendono di mira l’IFN-I, una forma di autoimmunità. Un individuo con una malattia autoimmune ha autoanticorpi che prendono di mira le proteine prodotte naturalmente dal corpo. Gli autoanticorpi che neutralizzano le citochine potrebbero quindi conferire una suscettibilità alle infezioni simile a quella osservata nelle persone che hanno difetti genetici che influenzano le vie delle citochine. Gli autoanticorpi anti-IFN-I sono stati identificati in varie malattie, comprese le persone con una condizione chiamata sindrome poliglandulare autoimmune di tipo 1 (APS-1). È stato segnalato nel mese di giugno che un individuo con APS-1 ha sviluppato una grave polmonite da COVID-19. Tuttavia, i ruoli di tali autoanticorpi nella malattia non sono stati esplorati in profondità.
Sorprendentemente, Bastard e colleghi riferiscono che, delle 987 persone con COVID-19 grave che hanno testato, 135 (13,7%) avevano anticorpi che riconoscevano un sottotipo IFN-α (IFN-α2), IFN-ω o entrambi, mentre nessuna delle 663 persone con COVID-19 lieve o asintomatico aveva tali anticorpi e solo lo 0,3% degli individui sani esaminati (4 su 1.227) aveva tali autoanticorpi.
Inoltre, i campioni di plasma nel 10,2% dei 987 individui con COVID-19 grave avevano un’attività di neutralizzazione dell’interferone; gli autori hanno osservato che ciò potrebbe ostacolare la capacità dell’IFN-α2 di bloccare l’ infezione in vitro di cellule umane con SARS-CoV-2. La scoperta dimostra che questi autoanticorpi hanno il potenziale per influenzare il decorso dell’infezione da SARS-CoV-2. In particolare, il 94% delle persone che avevano anticorpi anti-IFN-I erano uomini ed erano generalmente più anziani della maggior parte degli altri individui. Bastard e colleghi sostengono che gli autoanticorpi erano presenti prima che le persone fossero esposte a SARS-CoV-2, perché questi autoanticorpi sono stati rilevati precocemente, entro una o due settimane dall’infezione. Inoltre, due di loro avevano confermato autoanticorpi preesistenti contro IFN-I.
Cosa porta alla produzione di questi autoanticorpi? Le cellule B del sistema immunitario che producono autoanticorpi vengono normalmente eliminate selettivamente durante lo sviluppo. I linfociti B che producono autoanticorpi anti-citochine nelle persone con APS-1 sorgono come risultato di difetti in questo processo di selezione. Pertanto, gli anticorpi anti-IFN-I trovati dagli autori potrebbero sorgere come conseguenza di checkpoint difettosi della tolleranza delle cellule B.
Perché la produzione di autoanticorpi è distorta verso una maggiore presenza negli uomini anziani? Tale selezione difettosa delle cellule B sembra diversa da quella di altre malattie autoimmuni, che tendono a colpire principalmente le donne. Sebbene sia noto che la regolazione dello sviluppo di cellule B è simile negli uomini e nelle donne giovani e di mezza età, i livelli di autoanticorpi nelle persone anziane non sono stati studiati. Molti geni sul cromosoma X codificano molecole, come FOXP3, BTK e CD40L, che sono essenziali per le risposte immunitarie e per i primi checkpoint dei linfociti B. Forse alcune di queste mutazioni genetiche sul cromosoma X favoriscono l’emergere di autoanticorpi anti-citochine. Se è così, gli uomini sarebbero più vulnerabili perché dipendono da una singola copia di questi geni sul loro cromosoma X, a differenza delle donne che hanno una copia del gene di riserva su un secondo cromosoma X.
Questo porta a una domanda centrale. In che modo una risposta IFN-I difettosa porta a COVID-19 potenzialmente letale? La spiegazione più diretta è che le carenze di IFN-I portano a replicazione e diffusione virale incontrollate. Tuttavia, le carenze di IFN-I potrebbero anche avere altre conseguenze per la funzione del sistema immunitario, come la perdita della soppressione dei complessi di segnalazione immunitaria chiamati inflammasomi e una maggiore produzione di citochine prodotte a valle di questi complessi. I topi progettati per avere anomalie nella via IFN-I hanno maggiori probabilità di morire di influenza a causa dell’eccessiva attivazione dell’inflammasoma, non a causa di alti livelli di replicazione virale e un tale fenomeno potrebbe spiegare COVID-19 grave in persone IFN-I carenti.
Gli individui con mutazioni genetiche nella via di induzione dell’IFN-I trarrebbero quindi beneficio dalla terapia che fornisce l’interferone, ma tale trattamento non aiuterebbe quelli con mutazioni nei geni che codificano IFNAR. Inoltre, le persone che hanno anticorpi neutralizzanti contro IFN-α e IFN-ω potrebbero beneficiare di una terapia che fornisce altri tipi di interferone, come IFN-β e IFN-λ, se somministrato precocemente durante l’infezione.
Mentre la ricerca di cure e vaccini efficaci continua, queste domande chiave aiuteranno a perfezionare il percorso in avanti. Le nuove scoperte evidenziano anche la necessità di esaminare sia i fattori genetici che quelli mediati da autoanticorpi nei casi gravi di malattie infettive.
Fonte:Nature
