(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).
Come abbiamo visto durante la pandemia da COVID-19, le infezioni gravi a volte innescano una reazione infiammatoria eccessiva che fa tanto male, o più, dell’infezione stessa. Una nuova ricerca presso il Boston Children’s Hospital e il Brigham and Women’s Hospital suggerisce un modo potenziale per bloccare questa risposta di iperinfiammazione riutilizzando o modificando un farmaco esistente.
I risultati di questo studio potrebbero potenzialmente portare a un nuovo trattamento non solo per COVID-19, ma anche per altre condizioni infiammatorie potenzialmente letali come la sepsi e la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) che attualmente non hanno un trattamento specifico.
NET, COVID-19 e infiammazione
COVID-19, sepsi e ARDS hanno qualcosa in comune: tutti coinvolgono trappole extracellulari di neutrofili o NET.
Quindi cosa sono le NET? Sono reti di DNA e proteine tossiche che i neutrofili, le cellule di primo intervento nel sistema immunitario, emettono per intrappolare batteri o virus, in un ultimo disperato tentativo di contenere l’infezione. (I neutrofili stessi, avendo perso il loro DNA, muoiono nel processo). “NET sono il passo finale”, afferma Ivan Zanoni, Ph.D., ricercatore di immunologia presso Boston Children’s e co-ricercatore senior dello studio con Jeffrey Karp, Ph.D., del Brigham and Women’s. “Se compaiono NET, ciò suggerisce che altri mezzi per combattere l’infezione hanno fallito”.
Ma c’è un costo per produrre NET. Un numero crescente di ricerche mostra che la formazione di troppe NET può portare a livelli pericolosi di infiammazione, a coaguli di sangue come quelli riscontrati nella sepsi e nel COVID-19 grave e a danni diretti ai tessuti come quelli osservati nelle infezioni polmonari gravi e nell’ARDS.
Prevenire la formazione di trappole extracellulari dei neutrofili
Il nuovo studio, condotto da Zanoni, Karp e dalla prima autrice Valentina Poli, Ph.D., del Boston Children’s, suggerisce un modo per frenare NET e bloccare le reazioni infiammatorie potenzialmente fatali. Nella rivista iScience, i ricercatori mostrano che un farmaco chiamato Ricolinostat interferisce con una fase iniziale coinvolta nella formazione di NET nei neutrofili sia nei topi che nell’uomo e in tre modelli murini.
Per formare NET, i neutrofili devono prima rilasciare il proprio DNA. Ciò richiede un gruppo specifico di enzimi chiamati istone deacetilasi (HDAC). Questi aiutano ad aprire l’imballaggio attorno al DNA, noto come cromatina. Ricolinostat, un inibitore HDAC, blocca due classi di HDAC, classe I e IIb.
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“Se inibisci gli HDAC, non puoi aprire la cromatina“, afferma Zanoni. E se la cromatina non può aprirsi, il neutrofilo non può rilasciare il suo DNA e le reti non possono formarsi. Nei tre modelli murini – polmonite virale, polmonite batterica e un modello di shock settico – il farmaco ha ridotto la formazione di NET e attenuato l’infiammazione. Ha protetto la funzione polmonare nei modelli di polmonite e ha ridotto il danno causato dallo shock settico, riducendo sembra, la formazione di coaguli di sangue.
Verso una sperimentazione clinica
Ricolinostat è attualmente in sperimentazione clinica per diversi tumori e per la neuropatia periferica nel diabete. Poiché è già stato sottoposto a test preclinici, Zanoni e Karp stanno cercando di inserirlo negli studi clinici per gravi condizioni infiammatorie. Il laboratorio di Zanoni ha preparato una versione modificata di Ricolinostat che sembra anche promettente per bloccare la formazione di NET.
Spiegano gli autori:
“Le trappole extracellulari dei neutrofili (NET) sono state implicate nella patogenesi della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) causata da virus o batteri, nonché in numerosi disturbi immuno-mediati. La citrullinazione dell’istone da parte dell’enzima peptidilarginina deiminasi 4 (PAD4) e la conseguente decondensazione della cromatina sono caratteristiche nell’induzione di NET. Tuttavia, le ulteriori modificazioni dell’istone che possono governare la NETosi sono in gran parte trascurate. Qui, mostriamo che l’istone deacetilasi (HDACs) gioca un ruolo fondamentale nel guidare la formazione di NET nei neutrofili umani e di topo. Le HDAC appartenenti alla famiglia delle lisina deacetilasi zinco-dipendenti sono necessarie per deacetilare l’istone H3, permettendo così l’attività di PAD4 e NETosis. Da notare che l’inibizione dell’HDAC nei topi protegge dalla polmonite indotta da microbi e dallo shock settico, diminuzione della NETosi e dell’infiammazione. Collettivamente, i nostri risultati illustrano un nuovo passaggio fondamentale che regola il rilascio di NET e indica gli inibitori HDAC come agenti terapeutici che possono essere utilizzati per proteggere da ARDS e sepsi“.
astratto grafico
Immagine:Boston Children’s Hospital e il Brigham and Women’s Hospital
“Il nostro lavoro ha il potenziale per aiutare immediatamente con COVID-19 a smorzare la risposta infiammatoria e trasformarla in qualcosa di relativamente innocuo come un lieve raffreddore”, afferma Karp. “L’inibizione dei NET rappresenta una nuova strategia terapeutica per le malattie polmonari, le malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico, il diabete e il cancro“.
Ciò detto, Zanoni aggiunge una nota di cautela. “Le NET esistono perché sono protettive“, dice. “Dobbiamo stare attenti nel bloccare la biologia che è protettiva ed evitare di sopprimere troppo il sistema immunitario”.
Fonte: iScience
