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Il cervello delle persone che vivono con l’Alzheimer è pieno di placche: aggregati proteici costituiti principalmente da beta-amiloide. Nonostante decenni di ricerche, il reale contributo di queste placche al processo della malattia non è ancora chiaro.
Un team di ricerca guidato da Bart De Strooper e Mark Fiers presso il Centro di ricerca sul cervello e le malattie di Lovanio, VU-KU a Lovanio, in Belgio, ha utilizzato tecnologie pionieristiche per studiare in dettaglio ciò che accade nelle cellule cerebrali nelle immediate vicinanze delle placche. Le scoperte dello studio, pubblicate sulla prestigiosa rivista Cell, mostrano come diversi tipi di cellule nel cervello lavorino insieme per innescare una risposta complessa alle placche amiloidi che inizialmente è probabilmente protettiva, ma in seguito dannosa per il cervello.
Il ruolo delle placche amiloidi nella malattia di Alzheimer ha lasciato perplessi gli scienziati da quando Alois Alzheimer le ha descritte per la prima volta nel cervello di una donna con demenza ad esordio giovanile. Ora, oltre un secolo dopo, abbiamo imparato molto sui processi molecolari che portano alla neurodegenerazione e alla conseguente perdita di memoria, ma la relazione tra le placche e il processo patologico nel cervello è ancora ambigua.
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“Le placche di amiloide potrebbero fungere da fattore scatenante o driver della malattia e l’accumulo di beta amiloide nel cervello probabilmente avvia un complesso processo neurodegenerativo multicellulare”, afferma il Professor Bart De Strooper (VIB-KU Leuven). Il suo team ha iniziato a mappare i cambiamenti molecolari che avvengono nelle cellule vicino alle placche amiloidi.
“Abbiamo utilizzato le ultime tecnologie per analizzare i cambiamenti trascrittomici a livello del genoma indotti dalle placche amiloidi in centinaia di piccoli domini di tessuti”, spiega Mark Fiers, co-responsabile dello studio. “In questo modo, possiamo generare un ampio set di dati di cambiamenti trascrizionali che si verificano in risposta all’aumento della patologia amiloide, sia nel cervello di topo che in quello umano”.
Due reti di co-espressione
“Ci siamo concentrati sui cambiamenti trascrittomici nelle immediate vicinanze delle placche amiloidi, con un perimetro di 50 micrometri“, spiega Wei-Ting Chen, postdoc nella squadra di De Strooper. In un modello di topo genetico ben studiato che mostra la patologia dell’amiloide, gli scienziati hanno identificato due nuove reti di co-espressione genica che apparivano altamente sensibili alla deposizione beta dell’amiloide.
Chen osserva: “Con l’aumentare della deposizione beta di amiloide, è stata stabilita una risposta genica multicellulare co-espressa che comprende non meno di 57 geni indotti dalla placca“. Questi geni sono stati espressi principalmente in astroglia e microglia, due tipi di cellule cerebrali di supporto e non sono stati espressi in assenza di placche amiloidi. Abbiamo anche trovato interessanti alterazioni in una seconda rete, espresse principalmente da un altro tipo di cellule, vale a dire gli oligodendrociti“, aggiunge Ashley Lu, Ph.D. studente nella squadra. “Questa rete genica è stata attivata in condizioni di lieve stress amiloide, ma si è esaurita in microambienti con elevato accumulo di amiloide”.
“Molti dei geni di entrambe le reti mostrano alterazioni simili nei campioni di cervello umano, rafforzando le nostre osservazioni”, aggiunge Fiers.
“I nostri dati dimostrano che le placche amiloidi non sono innocenti astanti della malattia, come è stato talvolta suggerito, ma in realtà inducono una risposta forte e coordinata di tutti i tipi di cellule circostanti“, afferma De Strooper. “Sono necessari ulteriori lavori per capire se e quando la rimozione delle placche amiloidi, ad esempio mediante terapia anticorpale attualmente in fase di sviluppo per il trattamento delle placche amiloidi, è sufficiente per invertire questi processi cellulari in corso”.
Resta da stabilire se gli anticorpi che si legano alle placche amiloidi possano modulare queste risposte gliali. “In ogni caso ciò complicherebbe l’interpretazione dell’esito degli studi clinici poiché questi effetti cellulari potrebbero essere diversi tra anticorpi diversi”, aggiunge De Strooper.
Fonte: Cell
