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I principali candidati vaccino COVID-19 hanno superato i test di laboratorio a velocità record. Due primi studi clinici suggeriscono che l’immunizzazione fornisce una risposta immunitaria e un profilo di sicurezza favorevoli, ma rimangono dei dubbi.
Il catastrofico impatto globale sulla salute e socioeconomico di COVID-19, insieme all’assenza di qualsiasi rimedio preventivo o terapeutico chiaramente efficace, ha creato un enorme bisogno medico insoddisfatto. Le risposte rapide da parte dei Governi, del mondo accademico e dell’industria hanno già portato alla produzione di oltre 180 candidati vaccini, 42 dei quali sono in fase di sperimentazione sugli esseri umani in questo momento. La notevole flessibilità di progettazione dei nuovi tipi di tecnologia dei vaccini ha dato a questi candidati un vantaggio nella gara. Alcuni dei candidati, che si basano su acidi nucleici (come l’RNA messaggero), sono entrati in studi sull’uomo già a marzo. In questo numero, Mulligan et al. e Sahin et al. riportano i risultati di studi clinici per un vaccino COVID-19 chiamato BNT162b1, che contiene mRNA che codifica parte di una proteina trovata sulla superficie del coronavirus SARS-CoV-2. Questo vaccino, prodotto da Pfizer e BioNTech, è stato testato su adulti in uno studio clinico combinato di fase I e fase II.
L’obiettivo principale degli studi clinici sui vaccini di fase I / II è valutare la sicurezza a breve termine, controllare il dosaggio e valutare gli aspetti della reazione del corpo al vaccino – effetti noti come reattogenicità che potrebbero includere dolore localizzato, arrossamento o gonfiore nel sito di iniezione del vaccino, nonché sintomi sistemici in altre parti del corpo, come febbre, dolore muscolare e mal di testa. Ci si potrebbe aspettare una certa reattogenicità come segno normale del sistema immunitario che sta generando una risposta al vaccino e quindi la valutazione della sicurezza nella fase iniziale si concentra in particolare sugli effetti più gravi.
L’obiettivo secondario di questi studi clinici in fase iniziale è valutare l’immunogenicità, la capacità di un vaccino di stimolare una risposta immunitaria rilevabile, al bersaglio del vaccino (Fig. 1). Ciò comporta in genere la valutazione dei componenti di ciò che è noto come il ramo adattativo del sistema immunitario. Le caratteristiche di interesse sono le risposte anticorpali specifiche del vaccino e le cellule immunitarie chiamate cellule T CD4 (o helper) e cellule T CD8 (citotossiche). Queste cellule T possono colpire direttamente le cellule infettate dal virus o collaborare con le cellule B che producono anticorpi. I migliori vaccini suscitano risposte di lunga durata che producono anticorpi “neutralizzanti” che agiscono per ostacolare o impedire a un agente infettivo di causare malattie. Una volta completati gli studi di fase I e II, è possibile condurre uno studio di fase III per determinare se il vaccino influisce sulla suscettibilità delle persone a una malattia.
Figura 1 | Valutazione di un vaccino che prende di mira il coronavirus SARS-CoV-2. Mulligan et al. e Sahin et al. riportano i risultati degli studi clinici sui vaccini da uno studio combinato di fase I e di fase II. a , Il vaccino contiene RNA messaggero in una nanoparticella lipidica che viene assorbita dalle cellule umane. L’mRNA codifica per una regione della proteina spike del coronavirus chiamata dominio di legame del recettore (RBD). bDopo la vaccinazione, gli autori hanno monitorato le risposte dei partecipanti alla sperimentazione. Un tipo di risposta valutato è stata la “reattogenicità“: segni della reazione dell’organismo alla vaccinazione, come gonfiore locale nel sito di iniezione o effetti sistemici in altre parti del corpo, ad esempio mal di testa o febbre. Un altro tipo di risposta valutata, chiamata immunogenicità, riguarda i segni di una difesa del sistema immunitario contro il bersaglio del vaccino, come indicato dalla presenza di anticorpi specifici per RBD e cellule T specifiche per RBD che producono la molecola di segnalazione interferone-γ. I risultati di reattogenicità e immunogenicità erano accettabili per questo lavoro di sperimentazione clinica nella fase iniziale.
Mulligan, Sahin e i loro rispettivi colleghi forniscono le prime informazioni sulla reattogenicità e immunogenicità di BNT162b1. “Questo vaccino è costituito da un mRNA iniettato che codifica parte della proteina “spike” di SARS-CoV-2, una regione della proteina nota come dominio di legame del recettore (RBD), che consente al virus di interagire e infettare le cellule umane. Gli anticorpi che si legano al RBD forniscono un modo per interferire con un punto di partenza chiave nel ciclo di infezione SARS-CoV-2 e quindi attaccano questo tallone d’Achille virale. Di conseguenza, RBD e la proteina spike sono gli obiettivi della maggior parte dei candidati al vaccino.
Mulligan e colleghi hanno somministrato una delle 3 dosi (10, 30 e 100 microgrammi) di vaccino a 36 adulti sani (fascia di età 18-55 anni), con altri 9 partecipanti che hanno ricevuto un trattamento con placebo. Lo studio di Sahin e colleghi non aveva un gruppo di controllo placebo e ha arruolato 60 partecipanti che hanno ricevuto una delle 5 dosi di vaccino (1, 10, 30, 50 e 60 µg). I partecipanti a entrambi gli studi in tutti i gruppi con dosaggio più alto (100 e 60 µg, rispettivamente) hanno ricevuto 2 vaccinazioni a intervalli di 3 settimane, in quello che è noto come regime di potenziamento primario. Questo approccio può determinare se l’aggiunta di una seconda vaccinazione di “richiamo“ consente lo sviluppo di una forte risposta immunitaria.
Vedi anche:COVID-19: cosa si intende per vaccino efficace?
Sebbene non siano stati segnalati eventi avversi gravi, sono state frequenti reazioni notevoli nel sito di iniezione o in altre parti del corpo. Ad esempio, dei partecipanti al gruppo a dose media (30 µg) di entrambi gli studi, il 96% ha riportato dolore al sito di iniezione e il 92% ha riportato mal di testa. Inoltre, la prevalenza di queste reazioni era dose-dipendente e aumentava dopo l’immunizzazione di richiamo, quindi una seconda iniezione non è stata somministrata ai gruppi a dose più alta. Inoltre, i linfociti, i globuli bianchi del sistema immunitario (che includono i linfociti T e B), si sono ridotti di numero nella maggior parte degli individui vaccinati, ma sono tornati alla normalità 6-8 giorni dopo la vaccinazione.
I livelli di anticorpi anti-RBD indotti dal vaccino sono stati quantificati in più punti temporali. Tuttavia, l’ultimo punto temporale valutato era a sole due (Mulligan et al .) o tre (Sahin et al .) settimane dopo l’iniezione di richiamo. Tutti i vaccinati hanno sviluppato risposte anticorpali anti-RBD di basso livello dopo la prima vaccinazione. Come previsto, i livelli di anticorpi dipendevano dalla dose del vaccino e sono aumentati di 10-15 volte dopo il richiamo. Tre settimane dopo il richiamo, i livelli di anticorpi sono diminuiti. Neutralizzazione SARS-CoV-2 mediata da anticorpi, valutata in vitroesperimenti, hanno seguito uno schema simile e sono diminuiti anche tre settimane dopo il richiamo. Questo risultato sottolinea l’importanza del follow-up a lungo termine per comprendere la durata delle risposte immunitarie indotte dal vaccino. È previsto un calo della risposta nel tempo e tale follow-up è necessario per determinare la rapidità di questo declino.
Con l’eccezione del gruppo che ha ricevuto la dose di vaccino più bassa, i livelli di anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 sono stati confrontati favorevolmente con quelli nei campioni di sangue prelevati da persone che erano guarite da COVID-19, comunemente indicato come siero convalescente o plasma. Fondamentalmente, l’entità e la dinamica della risposta anticorpale indotta indicano che una dose di richiamo è essenziale per questo vaccino.
Sahin e colleghi hanno misurato le risposte delle cellule T CD4 e CD8 prima della prima vaccinazione e una settimana dopo il richiamo. Sebbene la maggior parte dei vaccinati abbia mostrato risposte convincenti, la forza delle risposte dei linfociti T, misurata dalla produzione di molecole di segnalazione del sistema immunitario chiamate citochine, variava tra i partecipanti e non c’era una chiara dipendenza dalla dose nelle risposte.
In termini di ciò che abbiamo appreso dai risultati di questi studi clinici di fase I / II, la reattogenicità e il profilo di sicurezza iniziale sembrano accettabili. Tuttavia, va ricordato che, come riconoscono gli autori, questo era un piccolo gruppo di individui e mancavano persone appartenenti a profili di età chiave e gruppi a rischio. L’età media dei partecipanti alle due prove era rispettivamente di 35 e 37 anni.
In un altro studio, Pfizer e BioNTech hanno riportato uno studio clinico che confrontava BNT162b1 con una versione diversa del vaccino, chiamata BNT162b2, che utilizza l’mRNA che codifica per la proteina spike a lunghezza intera. Tra gli anziani, di età compresa tra i 65 e gli 85 anni, quelli vaccinati con BNT162b2 hanno mostrato una reattogenicità sistemica inferiore rispetto alle persone vaccinate con BNT162b1. BNT162b2 è stato quindi selezionato per passare a uno studio clinico su larga scala di fase II / III in corso.
Quindi cosa ci dicono i dati sul fatto che il vaccino generi immunità al COVID-19 e sui correlati della protezione immunitaria – la qualità e la quantità di risposte anticorpali indotte dal vaccino e delle cellule T indotte?
I risultati sono incoraggianti, ma inconcludenti. La presenza di anticorpi neutralizzanti è correlata con la protezione dall’infezione SARS-CoV-2 nelle scimmie e ci sono rapporti aneddotici per gli esseri umani che sono coerenti con questo. Tuttavia, un’interpretazione definitiva di tali dati è complicata dalla mancanza di test standardizzati per valutare le risposte delle cellule T e degli anticorpi neutralizzanti. Approcci per affrontare questa carenza sono già in fase di sviluppo, ad esempio dal SARS-CoV-2 Neutralization Assay Concordance Survey (go.nature.com/3iqh0jp ) e i risultati dovrebbero aiutare a fornire un modo per confrontare diversi candidati vaccinali.
Presi insieme, i primi dati clinici per il candidato vaccino COVID 19 di Pfizer / BioNTech sono promettenti, ma rimangono molte domande per questo e altri vaccini a mRNA che prendono di mira SARS-CoV-2
. Ad esempio, qual è la dose ottimale e quale sarebbe il momento migliore per una vaccinazione di richiamo?
Quanto dura la risposta immunitaria indotta dal vaccino?
Il vaccino è sicuro ed efficace nelle persone con condizioni di salute sottostanti o in quelle appartenenti a minoranze razziali ed etniche, che sono sproporzionatamente colpite da COVID-19?
Dovrebbe essere testato nei bambini anche se il vaccino è sicuro nei bambini. Inoltre, ci sono ostacoli logistici da considerare quando si distribuisce e si somministra un vaccino che richiede trasporto e conservazione a −80 ° C. Soprattutto, è necessario stabilire che la risposta immunitaria indotta dal vaccino previene infezioni e malattie.
I dati provenienti dallo studio clinico di fase II / III in corso su larga scala, che rivelano l’efficacia e i profili di sicurezza a lungo termine, saranno cruciali per rispondere ad alcune delle domande rimanenti. Ciò è particolarmente importante per i pionieri dei vaccini a base di RNA, come BNT162b1 e BNT162b2, che mancano dell’ampio record di sicurezza dei vaccini candidati sviluppati utilizzando un approccio convenzionale.
La buona notizia è che l’ultimo ostacolo sulla strada per il traguardo – il completamento di una sperimentazione clinica di fase III adeguatamente controllata – è in vista. Idealmente, questo processo non sarà messo a repentaglio da una corsa prematura, attraverso un’autorizzazione all’uso di emergenza da parte della Food and Drug Administration statunitense o di altri regolatori internazionali, per ottenere un vaccino in uso nella clinica prima che lo studio abbia generato sufficienti informazioni sulla sicurezza e l’efficacia.
Come in ogni gara ad ostacoli, abilità, velocità e giudizio sono tutti necessari per tagliare con successo e in sicurezza il traguardo.
Fonte: Nature
