(p53-Immagine Credit Public Domain).
Un nuovo studio mostra le correlazioni tra le differenze di sequenza di p53 e la durata della viita. “P53, anche conosciuta come proteina tumorale 53 (gene TP53), è un fattore di trascrizione che regola il ciclo cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale. La sua funzione è particolarmente importante negli organismi pluricellulari per sopprimere i tumori nascenti. La P53 è stata descritta come “il guardiano del genoma” riferendosi al suo ruolo di preservazione della stabilità attraverso la prevenzione delle mutazioni. Deve il suo nome alla semplice massa molecolare: pesa infatti 53 kDa.
A parità di altre condizioni, più cellule del corpo che intraprendono più attività significano un rischio maggiore in un dato periodo di tempo che una di quelle cellule subiscono una mutazione cancerosa. Detto questo, le specie più grandi e più longeve hanno necessariamente evoluto meccanismi superiori di soppressione del cancro al fine di evitare la morte prematura per cancro.
La proteina p53 è un soppressore del cancro prodotto dal gene TP53. I grandi mammiferi come gli elefanti mantengono un basso rischio di cancro, nonostante abbiano molte più cellule rispetto ai mammiferi più piccoli, in parte perché hanno molte copie di TP53 nel genoma. Tuttavia, non è solo il numero di copie a fare la differenza. La sequenza di p53 varia leggermente da specie a specie e i ricercatori in questo studio mostrano che alcune di queste differenze sembrano essere correlate alla longevità delle specie.
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p53 è un sensore critico dello stress cellulare e, quindi, il regolatore dei destini cellulari. A seconda dei tipi di stress, che includono danno al DNA, attivazione dell’oncogene, deprivazione di nutrienti, accumulo di specie reattive dell’ossigeno e accorciamento dei telomeri , p53 (1) interrompe transitoriamente la proliferazione cellulare, avvia il meccanismo di riparazione del DNA e induce la morte cellulare quando il danno non può essere riparato o (2) spinge le cellule alla senescenza replicativa che è un arresto permanente della proliferazione.
Gli elefanti africani longevi e senza cancro hanno 20 copie del gene TP53, inclusi 19 retrogeni (38 alleli ), che sono parzialmente attivi, mentre gli esseri umani possiedono solo una copia di TP53 e hanno un tasso di mortalità per cancro stimato dell’11-25%. Il meccanismo attraverso il quale p53 contribuisce alla risoluzione del paradosso di Peto dell’incidenza del cancro rimane vago. Il paradosso di Peto è l’osservazione, che prende il nome da Richard Peto, secondo la quale l’incidenza del cancro, a livello di specie, non sembra essere correlata al numero di cellule in un organismo. “Pertanto, in questo lavoro, abbiamo sfruttato i set di dati disponibili e ispezionato la sequenza di amminoacidi p53 di organismi filogeneticamente correlati che mostrano variazioni nella durata della vita”, spiegano gli autori dello studio.
Vedi anche:DNA spazzatura: il ruolo nell’invecchiamento e nel cancro
“Abbiamo scoperto nuove correlazioni tra deviazioni di aminoacidi specifici in p53 e la durata della vita tra diverse specie animali. Abbiamo scoperto che le specie con una durata di vita estesa hanno alcune sostituzioni di amminoacidi caratteristici nel dominio di legame al DNA p53 che ne alterano la funzione. Inoltre, la regione del ciclo 2 del dominio di legame al DNA p53 umano è stata identificata come la regione più lunga associata alla longevità. Un modello 3D ha rivelato variazioni nella struttura del ciclo 2 nelle specie longeve rispetto a p53 umana. Ipotizziamo che nelle specie longeve, L2 influenzi il legame di p53 al DNA e/o ad altri fattori di trascrizione e, di conseguenza, influenzi il programma di senescenza replicativa“.
Lo studio è stato pubblicato dalla rivista Molecular Sciences.
Spiegano gli autori:
“Di recente, la ricerca della mitica fontana della giovinezza ha prodotto ampi programmi di studio che mirano a prolungare la durata della vita sana degli esseri umani. Nonostante i progressi nella nostra comprensione del processo di invecchiamento, la durata della vita sorprendentemente estesa e la resistenza al cancro di alcune specie animali rimangono inspiegabili. La proteina p53 svolge un ruolo cruciale nella soppressione del tumore, nell’omeostasi dei tessuti e nell’invecchiamento. Gli elefanti africani longevi e senza cancro hanno 20 copie del gene TP 53, inclusi 19 retrogeni (38 alleli), che sono parzialmente attivi, mentre gli esseri umani possiedono solo una copia del gene TP53 e hanno un tasso di mortalità per cancro stimato dell’11-25%. Il meccanismo attraverso il quale p53 contribuisce alla risoluzione del paradosso di Peto rimane vago. Pertanto, in questo lavoro, abbiamo sfruttato i set di dati disponibili e ispezionato la sequenza di amminoacidi p53 di organismi filogeneticamente correlati che mostrano variazioni nella loro durata. Abbiamo scoperto nuove correlazioni tra deviazioni di aminoacidi specifici in p53 e la durata della vita tra diverse specie animali. Abbiamo scoperto che le specie con una durata di vita estesa hanno alcune sostituzioni di amminoacidi caratteristiche nel dominio di legame al DNA di p53 che ne alterano la funzione, come illustrato dall’annotazione fenotipica delle mutazioni di p53, utilizzando lo strumento PROVEAN o il flusso di lavoro SWISS-MODEL. Inoltre, la regione del ciclo 2 del dominio di legame al DNA p53 umano è stata identificata come la regione più lunga associata alla longevità. Il modello 3D ha rivelato variazioni nella struttura del ciclo 2 nelle specie longeve rispetto alla p53 umana. I nostri risultati mostrano un’associazione diretta tra residui di amminoacidi specifici nella proteina p53, cambiamenti nella funzionalità di p53 e la durata della vita animale estesa e sottolineano ulteriormente l’importanza della proteina p53 nell’invecchiamento“.
Vuoi vivere una vita più lunga in buona salute? Pratiche semplici possono fare la differenza, come l’esercizio o la restrizione calorica. Ma nel lungo periodo tutto ciò che conta davvero è il progresso della medicina: costruire nuove classi di terapia per riparare e invertire le note cause alla radice dell’invecchiamento. Prima arriveranno questi trattamenti, più vite verranno salvate.
Autori dello studio sono:Dott. Martin Bartas del Dipartimento di Biologia ed Ecologia/Istituto di Tecnologie Ambientali, Facoltà di Scienze, Università di Ostrava, dal Dott. Václav Brázda dell’ Accademia ceca delle scienze, Adriana Volna del Dipartimento di Fisica Università di Ostrava, Dr. Jiri Cerven dell’ Università di Ostrava, Facoltà di Scienze, Dipartimento di Biologia ed Ecologia, Dott. Petr Pečinka del Dipartimento di Biologia ed Ecologia, Facoltà di Scienze, Università di Ostrava e Dott.ssa Joanna Zawacka-Pankau della Facoltà di Chimica, Università di Varsavia, Polonia.
Fonte: Molecular Sciences
