Immagine: i campioni di pelle dai topi le cui cellule immunitarie regolari (Tregs) non dispongono della proteina Lkb1 (in basso) sono sotto attacco da altre cellule immunitarie (puntini viola) rispetto ai topi normali i cui Treg hanno la proteina Lkb1 (top). Credito: Istituto Salk.
Le cellule T regolatorie (Tregs) sono i poliziotti del sistema immunitario.
Esse istruiscono altri tipi di cellule immunitarie e imparare a dirigere la loro attività ha importanti implicazioni nell’ immunoterapia del cancro, nonché nello sviluppo di migliori trattamenti per le malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e il diabete di tipo 1.
( Vedi anche:Battaglia tra cancro e sistema immunitario: chi disattiva i geni off?).
Ora, un team di ricerca dell’Istituto Salk ha scoperto per la prima volta una proteina che controlla sia la sopravvivenza che la funzione delle Tregs. La scoperta, pubblicata negli Atti dell’Accademia Nazionale delle Scienze il 6 novembre 2017, suggerisce nuovi modi per influenzare la funzione delle cellule Tregs e, in ultima analisi, rendere più efficaci le terapie associate alla immunologia.
” Le cellule tregs sono al crocevia dell’infiammazione”, dice l’anziano autore dello studio Ronald Evans, ricercatore Howard Hughes Medical Institute investigator e titolare della Cattedra al Salk’s March of Dimes Chair in Molecular and Developmental Biology. ” Molte cellule Tregs nell’ambiente, indeboliscono la risposta immunitaria aprendo la strada all’infiammazione cronica”.
“Adesso non ci sono buoni obiettivi per controllare le Tregs”, afferma Nanhai He, associato di ricerca nel laboratorio di Evans e primo autore dello studio. “Questa scoperta è molto importante, perché ci mostra il ruolo del metabolismo cellulare e il modo in cui queste cellule immunitarie funzionano”.
La proteina che la squadra ha studiato è una chinasi chiamata Lkb1 che media l’omeostasi del glucosio nel fegato. Le chinasi sono enzimi che catalizzano le reazioni all’interno delle cellule. Lkb1 era precedentemente conosciuta per svolgere un ruolo nel metabolismo delle cellule, ma fino a questo studio i ricercatori non sapevano che controlla le funzioni nella risposta immunitaria delle Tregs.
Dice Annette Atkins, ricercatore presso il laboratorio di Evans: ” In questo caso stiamo parlando del metabolismo delle singole cellule. Compromettere la capacità di queste cellule di produrre energia, porta a disturbi autoimmuni molto profondi”.
Nello studio attuale, la squadra ha utilizzato modelli di topi che non avevano il gene Lkb1 nelle loro cellule T regolatorie. I topi hanno mostrato molti sintomi di malattia autoimmune e sono morti entro poche settimane dalla nascita. Ulteriori esami hanno rivelato che le macchine metaboliche normali nelle Tregs sono state interrotte. Le cellule avevano centrali elettriche cellulari mitocondriali difettose e livelli esauriti di ATP, la loro principale fonte di combustibile.
“Attraverso queste osservazioni, abbiamo determinato che il percorso Lkb1 è responsabile della fornitura di energia alle cellule Tregs”, afferma Ye Zheng, Professore associato presso i Laboratori della Fondazione Nomis per l’immunobiologia e la patogenesi microbica del Salk. “Senza Lkb1 le cellule Tregs non hanno abbastanza carburante per funzionare”.
“Abbiamo scoperto che le Tregs richiedono molta energia per fare il loro lavoro che è importante perchè impedisce ad altri tipi di cellule T di attaccare il corpo”, aggiunge Michael Downes, uno scienziato senior del Salk.
I risultati di questo studio hanno implicazioni sia per l’ immunoterapia sia per terapia per le malattie autoimmuni.
Nel tumore, le Tregs vengono reclutate e impediscono ad altri tipi di cellule T, comprese le cellule T citotossiche (chiamate anche cellule CD8) di attaccare e distruggere le cellule tumorali . “Per aumentare la immunoterapia del cancro, vorremmo trovare modi per bloccare il percorso Lkb1”, spiega Zheng. “L’esito di questa inibizione sarebbe una maggiore risposta immunitaria da altri tipi di cellule T, che aiuterà a distruggere i tumori”.
D’altra parte, aumentare la capacità di Treg di sopprimere altri tipi di cellule immunitarie potrebbe impedire l’autoimmunità, impedendo che queste cellule attacchino organi e altri tessuti. Aumentare la popolazione di Treg inoltre hail potenziale di evitare il rifiuto immune dopo un trapianto di organi.
Anche se Lkb1 è un difficile bersaglio, i ricercatori hanno già identificato molecole a valle nel percorso di segnalazione che potrebbe essere alterato con i farmaci. “Questi farmaci possono inibire o migliorare il percorso, a seconda di ciò che vogliamo di fare”, spiega il ricercatore. Ulteriori ricerche della squadra si concentreranno sullo sviluppo di tali farmaci.
Altri ricercatori coinvolti nello studio sono Weiwei Fan, Brian Henriquez e Ruth Yu di Salk; e Christopher Liddle dell’Università di Sydney.
Fonte: PNAS
