Malattie renali progressive, causate da obesità, ipertensione, diabete o rare mutazioni genetiche, spesso hanno lo stesso risultato: le cellule responsabili del filtraggio del sangue vengono distrutte.
Un team guidato da ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard, Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School, descrive un nuovo approccio per prevenire la morte in queste cellule renali essenziali.
Lo studio è stato pubblicato oggi, sulla rivista Science.
Studiando diversi modelli animali di malattia renale, il team ha scoperto un composto che può impedire la perdita delle cellule di filtrazione e ripristinare la funzionalità renale. Il lavoro, ispirato da un’indagine su una forma genetica della condizione, ha il potenziale di influenzare la ricerca terapeutica per milioni di persone affette da malattie renali progressive.
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” Stiamo cercando di creare un farmaco in grado di proteggere queste cellule critiche per la filtrazione nel rene “, ha detto l’autrice Anna Greka, membro dell’istituto Broad, medico associato a Brigham and Women’s Hospital e Assistente Professore presso la Harvard Medical School. “Abbiamo attaccato il problema dalla biologia genetica della malattia e pensiamo di aver effettivamente trovato quello che potrebbe essere un percorso condiviso per l’insufficienza renale e un modo potenziale per curarla”.
Le opzioni terapeutiche per le malattie renali sono poche e negli ultimi 40 anni non sono stati registrati progressi nello sviluppo di nuovi farmaci. I pazienti che ricevono un trapianto spesso hanno complicazioni e lanche a dialisi ha enormi complicazioni.
Per risolvere questo problema, Greka e le sue colleghe hanno iniziato le loro indagini su un raro tipo genetico di malattia renale e, utilizzando un modello di ratto, hanno cercato di capire i geni, le proteine e le vie coinvolte nel deterioramento dell’organo. Il danno renale è caratterizzato dalla perdita delle cellule di filtrazione, o “podociti”, che normalmente mantengono le proteine essenziali nel sangue e filtrano le tossine. Quando queste cellule vengono distrutte, le proteine del sangue iniziano a fuoriuscire nelle urine, un sintomo chiamato proteinuria.
Il lavoro precedente ha indicato che le mutazioni genetiche in questa malattia attivano una proteina chiamata Rac1. Il team di Greka ha rivelato che Rac1 attiva a sua volta, una proteina chiamata TRPC5 in un loop di feedback dannoso. Nei reni malati, TRPC5 provoca un afflusso di ioni di calcio nei podociti, eventualmente distruggendoli. I ricercatori hanno progettato e testato una varietà di composti per trovarne uno in grado di bloccare questo processo e hanno identificato una piccola molecola chiamata AC1903 (dal nome di Anna Greka e co-autore Corey Hopkins dell’Università del Nebraska Medical Center College of Pharmacy) che sembrava promettente.
In un modello di ratto di malattia renale progressiva genetica, AC1903 ha protetto le cellule di filtrazione del rene, ossia i podociti. Anche quando gli animali hanno iniziato il trattamento negli stadi avanzati della malattia, AC1903 è stato in grado di prevenire un’ulteriore perdita di podociti e di sopprimere la proteinuria, indicando una funzione renale ripristinata.
“Potremmo letteralmente contare i podociti e vedere che le cellule sono state preservate con questo trattamento”, ha detto Greka. “Abbiamo imparato dalla genetica, identificato il percorso e poi preso di mira la biologia cellulare”.
Ma la squadra non si è fermata qui. I ricercatori hanno predetto che il meccanismo TRPC5 potrebbe svolgere un ruolo simile in altri tipi di malattia renale progressiva, anche se, in quei casi, il ciclo di feedback dannoso è stato avviato da disturbi cronici come l’ipertensione, piuttosto che una mutazione genetica specifica.
Il team ha testato l’AC1903 in un modello di malattia renale causata da ipertensione e ha osservato gli stessi risultati: il trattamento ha preservato i podociti renali e ha impedito la disfunzione dei reni anche nella malattia avanzata.
I risultati suggeriscono che i canali TRPC5 sono attivati da una varietà di fattori di stress renali e che gli inibitori di TRPC5 possono prevenire in generale, una rottura del filtro renale. Questi composti possono costituire la base per terapie per malattie renali progressive.
“Anche dopo che questa terribile malattia ha devastato i reni, siamo stati in grado di prevenire ulteriori danni in questi modelli di topi”, ha detto Greka. “Certo, ora abbiamo bisogno di testare gli inibitori del TRPC5 negli studi clinici in pazienti, ma i risultati sono molto eccitanti”.
Fonte: Science
