Leucemia-Immagine Credit Public Domain-
Da bambina, Lynn Aureli non sapeva che un particolare cambiamento genetico aveva contribuito alla sua leucemia mieloide acuta (LMA), un’alterazione che alla fine avrebbe aiutato a spiegare la mancanza di risposta di questo cancro alla chemioterapia. Né era a conoscenza del fatto che il suo cancro avesse dirottato il meccanismo genetico per le cellule staminali che formano il sangue, come quelle nel trapianto di midollo osseo che le hanno salvato la vita.
Un decennio dopo la diagnosi e il trattamento, la mutazione di Lynn, riscontrata in circa il 10% delle persone affette da LMA, ha consentito ai ricercatori del Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center di ottenere informazioni su come viene controllata la normale produzione di cellule staminali e su come i tumori possono sfruttare lo stesso processo. Lo studio, condotto da Richard A. Voit, MD, Ph.D., Liming Tao, Ph.D., e Fulong Yu, Ph.D. del laboratorio di Vijay Sankaran, MD, Ph.D., è stato pubblicato su Nature Immunology il 15 dicembre.
L’impatto della LMA sulle cellule del sangue
La LMA è un tipo di cancro che insorge quando le cellule staminali del sangue non riescono a maturare in cellule del sangue sane. Invece, le cellule del sangue immature si accumulano nel midollo osseo e impediscono lo sviluppo di globuli bianchi sani, globuli rossi e piastrine. Ciò impedisce alle persone di combattere le infezioni e può causare anemia e sanguinamento.
Il dolore inspiegabile al braccio di Lynn durante un concerto dei One Direction appena una settimana prima del suo sedicesimo compleanno, è stato il primo indizio della sua diagnosi di leucemia mieloide acuta. I genitori di Lynn, che all’epoca vivevano nel Connecticut, la portarono al pronto soccorso locale quando il suo braccio iniziò a gonfiarsi. Lì, i medici hanno diagnosticato a Lynn un coagulo di sangue. Più preoccupante, il suo esame del sangue ha rivelato che aveva un numero sorprendentemente alto di globuli bianchi, portando alla diagnosi di LMA.
Dopo che Lynn è stata diagnosticata, ci sono voluti quattro cicli di chemioterapia e un farmaco sperimentale per eliminare una quantità sufficiente di cellule tumorali per procedere con un trapianto di midollo osseo. All’epoca, i medici di Lynn non sapevano che l’aggressività della sua leucemia mieloide acuta era causata da un particolare cambiamento genetico che ora è noto per rendere la leucemia mieloide acuta molto difficile da curare.
Collegamento dei geni delle cellule staminali e della prognosi della LMA
Un paio d’anni dopo il successo del suo trapianto di midollo osseo presso la Dana-Farber/Boston Children’s, gli scienziati hanno scoperto che un gene noto come MECOM è più attivo in alcune persone con LMA, tra cui Lynn.
MECOM dice alle cellule di produrre una proteina che attiva determinati geni in momenti specifici durante lo sviluppo delle cellule del sangue. Nei rari casi in cui MECOM non è abbastanza attivo, le persone perdono tutte le loro cellule staminali del sangue e non possono produrre abbastanza cellule del sangue. Di conseguenza, loro, come Lynn, richiedono un trapianto di midollo osseo da un donatore sano per sopravvivere.
Nel loro recente studio, il Dott. Voit e colleghi volevano capire in che modo MECOM influisce esattamente sul mantenimento delle cellule staminali del sangue. Hanno scoperto che le cellule staminali del sangue umano con una minore espressione di MECOM non erano in grado di rimanere come cellule staminali, ma erano invece costrette a svilupparsi in cellule del sangue mature tutte in una volta. Questo spiega come la ridotta attività di MECOM causi una perdita completa di cellule staminali e ha portato il team a chiedersi quali altri geni potrebbero essere regolati da MECOM per mantenere le cellule staminali del sangue.
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Durante la loro analisi, i ricercatori hanno scoperto un modo in cui MECOM contribuisce alla LMA: gli stessi geni che MECOM normalmente controlla sono in overdrive nella leucemia. Hanno anche analizzato le informazioni sull’espressione genica di adulti e bambini con LMA e hanno scoperto che le persone con livelli più elevati di geni regolati da MECOM avevano prognosi peggiori.
“Le leucemie ad alto rischio adottano caratteristiche delle cellule staminali del sangue che le rendono molto aggressive e resistenti alla chemioterapia”, spiega il Dott. Sankaran. “Ma le normali cellule staminali hanno salvato la vita di Lynn”.
Trattamenti mirati per la leucemia?
Anche se la nostra comprensione di MECOM è arrivata troppo tardi per cambiare il corso del trattamento di Lynn, Lynn è ora un’infermiera di oncologia presso il Dana-Farber Cancer Institute e vuole che altre persone sappiano che c’è una luce alla fine del tunnel durante il trattamento.
Nel frattempo, i cambiamenti genetici riscontrati nel tipo di leucemia di Lynn hanno aiutato gli scienziati a determinare cosa fanno i geni controllati da MECOM e come questi geni influenzano la funzione delle cellule staminali. Ciò potrebbe portare a una migliore comprensione di come mantenere le cellule staminali del sangue al di fuori del corpo, come quando vengono preparate per un trapianto di midollo osseo.
Spiegano gli autori:
“La regolazione molecolare del mantenimento delle cellule staminali ematopoietiche umane (HSC) è terapeuticamente importante, ma le limitazioni nei sistemi sperimentali e la variazione interspecie hanno limitato la nostra conoscenza di questo processo. Qui, abbiamo studiato una rara malattia genetica dovuta a MECOM, caratterizzata da un’assenza precoce di HSC in vivo. Generando un modello fedele di questo disturbo nelle HSC umane primari e accoppiando studi funzionali con analisi genomiche integrative a singola cellula, scopriamo una rete trascrizionale chiave che coinvolge centinaia di geni necessari per il mantenimento delle HSC. Attraverso le nostre analisi, nominiamo regolatori trascrizionali cooperanti e identifichiamo come MECOM impedisce la riorganizzazione del genoma dipendente da CTCF che si verifica quando le HSC si differenziano. Mostriamo che questa rete trascrizionale è cooptata nelle leucemie ad alto rischio, consentendo così a questi tumori di acquisire proprietà di cellule staminali. Collettivamente, illuminiamo una rete di regolazione necessaria per l’auto-rinnovamento delle HSC attraverso lo studio di un raro esperimento della natura“.
Sankaran e Voit sperano inoltre che questo lavoro li avvicini allo sviluppo di nuovi trattamenti per la LMA. “Tutte le scoperte di farmaci iniziano con una comprensione fondamentale di un meccanismo biologico”, afferma il Dott. Voit. “La mia speranza è che in futuro possiamo indirizzare direttamente un percorso a valle di MECOM nelle leucemie, per trattare i pazienti in modo più efficace e con meno effetti collaterali”.
Fonte: Nature Immunology
