(Cancro surrenale-Immagine Credit Public Domain).
I ricercatori hanno decifrato una cascata di segnali attraverso la quale gli errori congeniti nel metabolismo provocano tumori neuroendocrini mortali nelle ghiandole surrenali. Questa scoperta spiega come il metabolismo alterato dovuto alle mutazioni in un enzima chiave chiamato succinato deidrogenasi B disabiliti un normale meccanismo di rilevamento bioenergetico, innescando una divisione incontrollabile delle cellule.
Questa spiegazione di come le cellule tumorali si dividono nonostante abbiano una produzione di energia meno efficiente apre nuove possibilità per curare questa e altre forme di cancro. Il fenomeno della divisione incontrollata delle cellule tumorali – mentre quasi inspiegabilmente si sposta a uno stato metabolico alterato – è stato chiamato “effetto Warburg”, in onore di Otto Warburg, Ph.D., MD, che per primo lo descrisse quasi 100 anni fa e vinse il Nobel Premio in fisiologia o medicina nel 1931. Ulteriori aspetti del fenomeno relativo all’ipossia sono stati notoriamente descritti dal Premio Nobel 2019 per la fisiologia e la medicina assegnato a William Kaelin Jr., MD e colleghi.
Vedi anche:Isolati nuovi biomarcatori urinari nel cancro del surrene
Ora, un nuovo studio, pubblicato sulla rivista Cell Reports e guidato dai ricercatori dell’Università dell’Alabama a Birmingham, mostra come il succinato, uno dei metaboliti inutilizzati della produzione di energia difettosa, innesca una seconda catena di interazioni proteina-proteina che trasforma un meccanismo chiave che coordina il rilevamento dell’energia durante lo stato di riposo di una cellula. Di conseguenza, le cellule scappano dal loro stato normale e invocano un’attività aberrante del ciclo cellulare, una caratteristica delle cellule tumorali.
“È importante sottolineare che la scoperta di questa nuova cascata ha rivelato diversi nuovi potenziali bersagli di farmaci antitumorali”, hanno affermato James Bibb, Ph.D. della UAB e la prima autrice Priyanka Gupta, Ph.D. Lo studio ha anche prodotto un nuovo modello animale per questa forma di cancro neuroendocrino, che può essere utilizzato per testare nuovi trattamenti, inclusa la dimostrazione preclinica di efficaci trattamenti sperimentali antitumorali.
“Questo documento rappresenta un importante progresso nella nostra comprensione di questa forma di cancro”, ha detto Bibb. “Avanza anche la nostra comprensione di come le alterazioni del metabolismo guidano il cancro e, si spera, ci consenta di portare avanti trattamenti più efficaci”. Bibb è Professore presso il Dipartimento di Chirurgia dell’UAB e Gupta è un ricercatore presso l’O’Neal Comprehensive Cancer Center della l’UAB.
I passaggi di come il succinato innesca una cascata di interazioni proteina-proteina che disattiva un meccanismo chiave di rilevamento dell’energia e provoca il cancro sono dettagliati descritti in questo studio multi-istituto. I ricercatori hanno utilizzato la moderna biologia cellulare per mostrare come l’accumulo di succinato porti alla perdita del controllo del calcio e all’attivazione delle proteasi, seguita da alternanze nell’attività di una serie di protein chinasi che mediano le reti di segnalazione intracellulare. Al centro di questo processo cancerogeno, una proteina nota come chinasi AMP è inattivata, quindi non può più rilevare bassi livelli di energia e trasmettere queste informazioni ai processi che bloccano la proliferazione cellulare. Il risultato è un rilascio predefinito dai checkpoint del ciclo cellulare, che porta a una proliferazione cellulare incontrollata.
Oltre a Bibb e Gupta, i ricercatori UAB dello studio “Il deterioramento genetico del metabolismo del succinato interrompe il rilevamento bioenergetico nel cancro neuroendocrino surrenale“, sono Keehn Strange, Angela M. Carter e Sushanth Reddy, Dipartimento di Chirurgia UAB e John Totenhagen, Dipartimento di UAB di Radiologia.
Fonte:Cell Reports
