Immagine, quando i mitocondri sono danneggiati, il citocromo c può indurre un segnale che porta all’apoptosi. Credito, Illustrazione di Patrick van der Wel e Mingyue Li.
Il citocromo-c è un piccolo enzima mitocondriale che svolge un ruolo importante nella produzione di energia da parte dei mitocondri. È anche coinvolto nella segnalazione di problemi pericolosi che giustificano l’apoptosi o la morte cellulare programmata. Patrick van der Wel e colleghi dell’Università di Pittsburgh hanno scoperto che il segnale indotto dal citocromo-c è più controllato del previsto.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Structure il 14 marzo.
Se le cellule funzionano male, il corpo vuole liberarsene prima che facciano più danni. Segnali diversi possono guidare una cellula a autodistruggersi attraverso l’apoptosi. La morte cellulare programmata diffusa contribuisce alla progressione di malattie neurodegenerative come la malattia di Huntington. Un segnale forte per scatenare l’apoptosi è l’ossidazione della cardiolipina, un fosfolipide presente solo nella membrana dei mitocondri, le centrali elettriche delle cellule.
“I mitocondri hanno due membrane e questa cardiolipina è presente principalmente nella membrana interna“, spiega Van der Wel. “Quando è ossidata si sposta sulla membrana esterna dove provocherà l’apoptosi“.
I farmaci che impediscono l’ossidazione della cardiolipina riducono anche la morte cellulare e possono rallentare la progressione della malattia di Huntington in modelli animali. Tuttavia, le cellule accelerano il processo di ossidazione attraverso l’attività catalitica del citocromo c, un enzima che contiene un gruppo ematico reattivo. “Questo suggerisce che l’evento di ossidazione non è casuale, ma può anche fungere da segnale utile e desiderabile per la cellula”, spiega Van der Wel.
Vedi anche La proteotossicità mitocondriale sembra essere l’epicentro della patogenesi molecolare.
Van der Wel ha voluto scoprire come l’ossidazione della cardiolipina da parte del citocromo-c avviene, attraverso lo studio del comportamento dell’enzima quando interagisce con la membrana mitocondriale. Per fare questo, ha usato NMR a stato solido, una tecnica che consente agli scienziati di studiare atomi in molecole come proteine o lipidi. “Il segnale degli atomi misurato mediante NMR è influenzato dall’ambiente circostante. Pertanto, un cambiamento nella forma della proteina altererebbe il segnale“, dice Van der Wel che ha confrontato il citocromo c in soluzione con il citocromo c legato alla membrana per vedere come l’interazione con la membrana ha alterato la sua struttura.
Ciclo di proteine
“Ci aspettavamo che la proteina si trovasse all’interno della membrana, in uno stato spiegato che espone il gruppo reattivo di eme”. L’eme ossiderebbe quindi facilmente la cardiolipina. Tuttavia, i risultati hanno mostrato qualcosa di diverso. “L’enzima non entra nella membrana, ma è legato ai domini di membrana contenenti cardiolipina e rimane piegato. Tuttavia, un ciclo di proteine che copre il gruppo di emazie a volte si sposta di lato, esponendo i fosfolipidi al gruppo di eme “.
Questa osservazione suggerisce che l’azione della cardiolipina nell’apoptosi è in una certa misura regolata e non solo una risposta passiva alle condizioni ossidative. Ciò potrebbe avere implicazioni per malattie in cui la morte cellulare svolge un ruolo importante. Se la forma attiva del citocromo- c è ancora piegata, si potrebbero sviluppare farmaci che impediscono l’ossidazione della cardiolipina. Un altro possibile punto di intervento è il legame dell’enzima a specifici domini di membrana. Infine, i problemi con i mitocondri possono indurre l’apoptosi o la rimozione meno invasiva del solo mitocondrio colpito. ‘Se potessimo capire come viene fatta questa scelta, potremmo essere in grado di influenzare questo processo’, dice il ricercatore.
Gli esperimenti descritti nel documento sono stati eseguiti presso l’Università di Pittsburgh, dove Van der Wel ha lavorato prima del suo trasferimento all’Università di Groningen, l’anno scorso. Attualmente sta costruendo un gruppo NMR a stato solido presso l’Istituto Zernike per materiali avanzati, facente parte della Facoltà di Scienze e Ingegneria. “Questa tecnica verrà anche utilizzata per studiare modi alternativi di ripiegamento delle proteine, ad esempio la formazione di amiloidi. Questi aggregati proteici svolgono un ruolo nelle malattie neurodegenerative, ma potrebbero anche essere utilizzati per progettare nuovi materiali funzionali“.
Fonte, University of Groningen
