Come uccidere le cellule “zombi” che ti fanno invecchiare

I ricercatori stanno utilizzando nuove molecole, cellule immunitarie ingegnerizzate e terapia genetica per uccidere le cellule senescenti e curare le malattie legate all’età.

In agguato in tutto il tuo corpo, dal fegato al cervello, ci sono entità simili a zombi conosciute come cellule senescenti. Non si dividono né funzionano più come una volta, ma resistono alla morte ed emettono una miscela nociva di segnali biologici che possono rallentare le capacità cognitive, aumentare la fragilità e indebolire il sistema immunitario. Quel che è peggio è che il loro numero aumenta con l’avanzare dell’età.

Per più di un decennio, i ricercatori hanno cercato di vedere se potevano distruggere selettivamente queste cellule con una varietà di farmaci. In uno studio fondamentale pubblicato nel 2015, un team della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota e dello Scripps Research Institute di Jupiter, in Florida, ha scoperto che una combinazione di due composti, chiamati Dasatinib e Quercetina, uccideva le cellule senescenti nei topi anziani. Il trattamento ha reso i topi meno fragili, ha ringiovanito il loro cuore e ha aumentato la loro resistenza alla corsa. La scoperta ha aperto le porte a una nuova area della medicina chiamata senolitica.

Ora, nuovi risultati provenienti da studi sugli animali e studi clinici sull’uomo hanno dato ulteriore slancio al campo. Nei topi e nelle scimmie, i ricercatori stanno utilizzando strumenti genetici per riprogrammare e uccidere le cellule senescenti. Altri stanno ingegnerizzando cellule immunitarie senolitiche. E sono in corso circa 20 studi clinici. I ricercatori stanno testando farmaci nuovi e riproposti che potrebbero avere proprietà senolitiche, nella speranza di combattere le condizioni legate all’età, tra cui il morbo di Alzheimer, le malattie polmonari e la malattia renale cronica.

“Sono convinto che i senolitici avranno un impatto nella clinica”, afferma Anirvan Ghosh, amministratore delegato di Unity Biotechnology, un’azienda con sede a South San Francisco, in California, che sta sviluppando i senolitici.

Cellule zombi

Le cellule senescenti furono descritte per la prima volta nel 1961 dai biologi statunitensi Leonard Hayflick e Paul Moorhead, i quali scoprirono che le cellule umane in una piastra da laboratorio si dividevano non più di circa 50 volte prima di morire o entrare nello stato crepuscolare della senescenza cellulare. In laboratorio, possono essere necessarie settimane prima che le cellule in divisione diventino senescenti. Ma i ricercatori devono ancora scoprire quanto tempo impiega questo processo nel corpo, quanto durano le cellule senescenti e se tutti i tipi di cellule possono diventare senescenti.

Oltre a raggiungere i limiti della divisione cellulare, la senescenza cellulare può verificarsi a causa di altri fattori come lesioni fisiche, malnutrizione o danni al DNA causati dalla luce UV. Inizialmente i ricercatori pensavano che queste cellule si fossero evolute per impedire alle cellule danneggiate di replicarsi in modo incontrollabile e causare il cancro. Questo potrebbe essere il caso in una certa misura, ma non aveva senso che le cellule rimanessero nel corpo invece di morire semplicemente, ad esempio attraverso il programma controllato di morte cellulare noto come apoptosi.

I ricercatori alla fine hanno scoperto che le cellule senescenti evitavano l’apoptosi in modo da poter svolgere un servizio, emettendo un potente mix di segnali infiammatori – tra cui le citochine interleuchina-6 e interferone-γ – che spingono il sistema immunitario a eliminare le cellule danneggiate. Questo aiuta a fare spazio ai tessuti danneggiati per rigenerarsi e ripararsi.

Il processo funziona bene finché il sistema immunitario non si indebolisce con l’età, portando ad un accumulo di cellule senescenti che provocano un’infiammazione eccessiva. I ricercatori hanno scoperto che un accumulo di cellule senescenti e un’infiammazione legata all’età sono correlati a molte malattie, tra cui l’osteoporosi, il diabete, le malattie cardiache, le malattie renali e il morbo di Alzheimer. Per molti scienziati del settore, questa consapevolezza ha spinto ad abbandonare la comprensione di ciò che fanno le cellule per capire come ucciderle.

Capovolgere l’equilibrio

Una strategia chiave nel campo dei senolitici prevede la progettazione di farmaci che impediscano alle cellule senescenti di resistere all’apoptosi. Di solito le cellule sopravvivono producendo proteine ​​anti-morte. Bloccarli con i farmaci può costringere le cellule a soccombere alla morte.

“Unity Biotechnology è in prima linea in questo approccio“, affermano i ricercatori. In uno studio di febbraio, Ghosh e i suoi colleghi hanno scoperto che le cellule senescenti erano più abbondanti nelle retine dei topi diabetici che in quelle dei topi sani. Era possibile, ha previsto il team, che le cellule senescenti nei vasi sanguigni dell’occhio svolgano un ruolo nella perdita della vista correlata al diabete.

Questa condizione, nota come edema maculare diabetico, è causata da un alto livello di zucchero nel sangue e rende permeabili i delicati vasi sanguigni, soprattutto negli individui più anziani. La patologia oculare è una delle principali cause di cecità in tutto il mondo e si stima che colpisca 27 milioni di adulti. Ma circa la metà dei pazienti ottiene scarsi benefici dal trattamento standard, che utilizza un farmaco antitumorale originariamente progettato per rallentare la crescita dei vasi sanguigni. “C’è un bisogno insoddisfatto”, afferma Ghosh.

I ricercatori hanno progettato un farmaco, chiamato Foselutoclax, che blocca l’azione di BCL-xL, una proteina anti-morte fondamentale che abbonda nelle cellule senescenti. Il farmaco, iniettato negli occhi di topi diabetici, ha ucciso le cellule senescenti nei vasi sanguigni che riforniscono la retina, ma non le cellule sane. “Vediamo un’eliminazione molto selettiva”, afferma Ghosh.

Il farmaco senolitico ha ridotto di circa il 50% la permeabilità dei vasi sanguigni della retina nei topi diabetici. Inoltre, i topi trattati hanno ottenuto risultati migliori nei test sulla vista rispetto ai controlli. Successivamente, il team si è rivolto agli esseri umani. In uno studio di fase II, i ricercatori hanno somministrato una singola iniezione di Foselutoclax negli occhi di circa 30 persone. Undici mesi dopo, quelli trattati con il senolitico potevano leggere, in media, 5,6 lettere in più sulla tabella di un ottico rispetto ai partecipanti che avevano ricevuto un trattamento placebo.

“Dopo solo un paio di settimane“, dice Ghosh, “una partecipante lo ha chiamato per dirgli che il trattamento le stava rendendo la vita molto più facile. Un altro ha notato rapidi miglioramenti nella visione dei colori”. Il team prevede di pubblicare i risultati entro la fine dell’anno, ma nel frattempo Unity sta conducendo un altro studio di fase II che confronterà la terapia senolitica con quella standard.

“I risultati di Unity sono promettenti”, affermano i ricercatori. “Penso che entro i prossimi cinque anni potremmo vedere questo trattamento per l’edema maculare diabetico offerto in clinica”, dice Sundeep Khosla, che studia l’invecchiamento presso la Mayo Clinic.

Invece di creare senolitici da zero, alcuni scienziati stanno testando farmaci già esistenti. Questi includono Dasatinib, che è approvato negli Stati Uniti come terapia contro il cancro e due sostanze chimiche di derivazione vegetale disponibili in commercio chiamate quercetina e fisetina. Gli ultimi due sono venduti come integratori per smorzare l’infiammazione, migliorare la salute del cervello e ridurre il rischio di malattie legate all’età. Queste affermazioni si basano su studi sui roditori in cui è stato dimostrato che i farmaci eliminano le cellule senescenti e riducono l’infiammazione.

In uno studio del 20195, i ricercatori hanno utilizzato Dasatinib e Quercetina per rimuovere le cellule cerebrali senescenti in un modello murino di malattia di Alzheimer. I topi trattati con senolitici avevano ridotto l’infiammazione cerebrale e migliorato la memoria rispetto agli animali a cui era stato somministrato un placebo. Spronata da questi promettenti dati sui topi, Miranda Orr della Wake Forest University School of Medicine di Winston-Salem, nella Carolina del Nord e i suoi colleghi, lo scorso anno hanno condotto il primo studio sulla sicurezza della combinazione di farmaci in persone con malattia di Alzheimer in stadio iniziale.

Il team di Orr ha somministrato a cinque persone Dasatinib e quercetina in modo intermittente per tre mesi. I ricercatori hanno scoperto che i farmaci erano sicuri e che il Dasatinib era presente nei campioni di liquido cerebrospinale, suggerendo che potesse penetrare nel cervello. La quercetina non è stata rilevata nei campioni di fluido cerebrale, ma Orr dice di sospettare che abbia raggiunto il cervello e sia stata rapidamente scomposta. Il team sta ora conducendo uno studio più ampio per monitorare le capacità cognitive delle persone con e senza malattia di Alzheimer per nove mesi dopo aver assunto un placebo o la combinazione di farmaci. I risultati dovrebbero essere pubblicati nel 2025, afferma Orr.

Khosla afferma che quest’anno dovrebbero emergere nuovi dati anche dal più grande studio umano condotto finora su Dasatinib e quercetina. In questo studio, attualmente in fase di revisione paritaria, il suo team ha esaminato l’effetto dei senolitici sulle ossa di donne sane.

Assassini immunitari

Quando si tratta di uccidere le cellule del corpo, il sistema immunitario potrebbe essere d’aiuto. E alcuni ricercatori si sono aggrappati all’idea di utilizzare cellule immunitarie geneticamente modificate chiamate cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR). Questi possono prendere di mira e uccidere cellule specifiche sulla base delle molecole che mostrano sulla loro superficie. Le terapie con cellule CAR-T sono attualmente approvate come trattamento per vari tumori del sangue.

All’inizio di quest’anno, la biologa cellulare Corina Amor del Cold Spring Harbor Laboratory di New York e i suoi colleghi hanno identificato un marcatore proteico, chiamato uPAR, sulle cellule senescenti nel fegato, nei tessuti adiposi e nel pancreas dei topi anziani. I ricercatori hanno creato cellule T CAR progettate per uccidere le cellule senescenti recanti il ​​marcatore uPAR. Dopo che il team ha infuso le cellule ingegnerizzate nel sangue dcellule adipose senescenti.i topi anziani, si è verificata una diminuzione della percentuale di cellule adipose senescenti nel fegato e pancreas.

Amor e il suo team hanno scoperto che i topi anziani trattati con cellule T uPAR CAR avevano livelli ridotti di zucchero nel sangue – un segno di miglioramento della salute metabolica – e che gli animali correvano più velocemente e più a lungo rispetto ai topi trattati con cellule T non ingegnerizzate o con cellule T che prendono di mira una proteina non presente nei topi. Nessuno dei topi trattati con cellule T CAR senolitiche ha mostrato segni che le cellule T fossero tossiche.

Nei topi giovani, le cellule T CAR senolitiche hanno prevenuto il declino correlato all’età nella regolazione dello zucchero nel sangue e nella capacità di esercizio. E in una prestampa di marzo, il team ha riferito che le cellule T CAR senolitiche potrebbero ringiovanire l’intestino dei topi anziani.

“Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare la sicurezza della terapia“, afferma Amor. “Inoltre, sarebbe utile avere un interruttore per disattivare questi farmaci cellulari nel caso qualcosa andasse storto”, dice. In rari casi, le cellule T CAR utilizzate per trattare il cancro nelle persone sembrano essere diventate cancerose a loro volta .

Il team di Amor prevede di esplorare tali interruttori di sicurezza nel prossimo futuro. “Ciò comporterebbe la progettazione delle cellule T CAR senolitiche per trasportare un gene che induce la morte cellulare, che potrebbe essere attivato con un farmaco“, dice. “Ma le terapie con cellule CAR-T sono costose da realizzare“, afferma Robin Mansukhani, amministratore delegato della Deciduous Therapeutics di San Francisco, che sta anche sviluppando terapie immunitarie contro l’invecchiamento.

Mansukhani punta su un approccio più conveniente che sfrutta un diverso tipo di cellula immunitaria chiamata cellula T killer naturale. Nel 2021, i ricercatori della Deciduous Therapeutics hanno dimostrato il ruolo senolitico di queste cellule, che naturalmente diventano meno efficaci con l’età. Hanno anche scoperto che i farmaci in grado di attivare le cellule immunitarie aiutano a eliminare le cellule senescenti nei polmoni danneggiati dei topi, riducendo le cicatrici polmonari e migliorando la sopravvivenza.

“I ricercatori hanno sviluppato una gamma di farmaci in grado di legarsi e potenziare le cellule T natural killer per trattare varie condizioni, tra cui il diabete e le malattie polmonari”, afferma Mansukhani. “I test di sicurezza saranno condotti nei cani e nei primati non umani entro la fine dell’anno e gli studi clinici dovrebbero iniziare nei prossimi due anni“, aggiunge Mansukhani. “L’approccio si basa su molecole più piccole che sono più facili da produrre rispetto alle terapie con cellule CAR-T”, afferma.

Terapia genetica

Altri gruppi stanno utilizzando la terapia genica per uccidere le cellule senescenti. In questo approccio, i ricercatori confezionano un gene che codifica per una proteina letale chiamata caspasi-9 in capsule di grasso tempestate di proteine ​​derivate da un virus. Nei topi e nelle scimmie, è stato scoperto che le capsule trasportano il gene alle cellule dei polmoni, del cuore, del fegato, della milza e dei reni.

“Le cellule sane vengono risparmiate, perché il gene viene attivato solo nelle cellule senescenti che hanno alti livelli di una delle due proteine ​​chiamate p16 e p53“, afferma Matthew Scholz, amministratore delegato della Oisín Biotechnologies di Seattle, Washington, che sta sviluppando la terapia genica. “Come ulteriore interruttore di sicurezza, la proteina letale dà il via alla morte cellulare solo dopo che all’animale è stata somministrata una dose molto bassa di un farmaco chiamato Rapamicina“, afferma Scholz. I ricercatori hanno scoperto che, nell’arco di quattro mesi, una dose mensile della terapia ha ridotto la fragilità e il tasso di cancro nei topi anziani senza causare effetti collaterali dannosi. “Il gruppo di confronto comprendeva topi a cui era stato somministrato un placebo e rapamicina a basso dosaggio”, afferma Scholz.

Leggi anche:Cellule senescenti: possono sia danneggiare che guarire

Ma un limite fondamentale di questo approccio è che si basa solo su uno o due marcatori proteici. Sebbene p16 sia ampiamente utilizzato come marcatore di senescenza, l’identificazione definitiva delle cellule in questo stato richiede un insieme di diversi marcatori. “Ciò significa che, prendendo di mira solo p16 e p53, la terapia genica probabilmente sta eliminando alcune cellule sane e non senescenti che hanno questi marcatori e non riesce a uccidere alcune cellule senescenti che ne sono prive“, dicono i ricercatori.

Marcatori migliori

In effetti, il problema della specificità è condiviso da tutti gli approcci senolitici, semplicemente perché esiste più di un tipo di cellula senescente. I ricercatori stanno appena iniziando a scoprire quanti ce ne sono e quali indicatori portano. “Senza biomarcatori davvero efficaci delle cellule senescenti, è un po’ complicato individuare i bersagli giusti”, afferma Orr.

Orr fa parte di un ampio sforzo di collaborazione chiamato Cellular Senescent Network (SenNet), che coinvolge più di 200 ricercatori, che mira a produrre atlanti di cellule senescenti nell’arco della vita di esseri umani e topi. Il suo team sta utilizzando l’apprendimento automatico per migliorare le definizioni dei marcatori di senescenza nelle cellule cerebrali, quindi utilizzandoli per mappare il modo in cui le cellule senescenti cambiano con l’età e durante la demenza.

“In definitiva, marcatori migliori delle cellule senescenti porteranno a senolitici migliori che un giorno potrebbero prevenire o curare le malattie legate all’età“, dice Ghosh, ottimista quando si tratta di uccidere le cellule zombi. “Penso che la scienza di base sia così convincente che prendere di mira le cellule senescenti sarà sicuramente di beneficio“.

Fonte:Nature