(SARS-CoV-2-Immagine Credit Public Domain).
I virus hanno bisogno di proteine di ingresso per penetrare nelle cellule dove si replicheranno. La proteina d’ingresso del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) è chiamata spike o proteina S. La proteina S, che è anche l’obiettivo degli attuali vaccini, si sta adattando rapidamente ai suoi nuovi ospiti umani. Ha fatto il suo primo grande passo in questa direzione all’inizio del 2020, quando il suo amminoacido 614 è passato da un acido aspartico (D) a una glicina (G). I virus portatori di questa mutazione D614G si trasmettono tra gli esseri umani più rapidamente e ora costituiscono la maggioranza in circolazione. Zhang et al. utilizzano attente analisi strutturali per rivelare come D614G ha modificato la proteina S per accelerare la pandemia.
All’inizio della pandemia, nella corsa alla creazione di strumenti per studiare SARS-CoV-2, i ricercatori hanno sviluppato sistemi di pseudovirus per misurare l’infezione in modo sicuro e facilmente quantificabile. Questi sistemi esprimono una proteina di ingresso virale sulla superficie di un virus reporter utilizzato per monitorare l’ingresso di cellule. Questi virus reporter sono stati usati per anni per studiare molte di queste proteine, inclusa la proteina S del “classico” SARS-CoV-1. In modo frustrante, gli pseudovirus costruiti dalla proteina SARS-CoV-2 S hanno prodotto segnali molto inferiori rispetto a quelli basati sulla proteina SARS-CoV-1 S molto simile. Ciò era sconcertante perché studi biochimici sui domini di legame del recettore della proteina S SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 (RBD) hanno chiarito che RBD SARS-CoV-2 lega il loro recettore comune, l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) ì, con un’affinità maggiore di quella di SARS-CoV-1. Di fronte a saggi inefficienti, molti virologi sono giunti alla stessa soluzione dei loro colleghi di biologia strutturale: mutare il sito della proteina S che viene scisso dalle proteasi simili alla furina nelle cellule produttrici di virus. Questo cambiamento ha mantenuto il dominio S1 della proteina S, che contiene RBD e lega ACE2, legato in modo covalente al suo dominio S2. In particolare, alcune – ma non tutte – di queste mutazioni nel sito della furina hanno migliorato significativamente l’infezione da pseudovirus delle cellule.
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Questa correzione ha risolto un problema tecnico, ma ha approfondito un mistero. Sebbene un certo numero di coronavirus lontanamente imparentati trasportino siti di scissione della furina ai loro confini S1-S2, la proteina SARS-CoV-1 S e quelli di tutti i virus derivati da pipistrelli conosciuti dalla stessa stirpe di Sarbecovirus, mancano di questo sito. Invece di essere scisse in cellule produttrici di virus, le loro proteine S vengono scisse da diverse proteasi mentre il virus sta coinvolgendo ACE2 nella cellula successiva, ancora da infettare. Come è successo, le mutazioni del sito della furina che hanno migliorato la funzione della proteina S SARS-CoV-2 negli pseudovirus hanno permesso alla proteina S modificata di funzionare con questi enzimi di stadio successivo, proprio come la versione SARS-CoV-1. Perché allora il sito della furina SARS-CoV-2 è persistito, anche se ha reso meno efficiente l’infezione nella coltura cellulare? In effetti, i virus trasmessi nella cultura hanno regolarmente perso questo sito. In qualche modo questo migliora la trasmissione virale? Alla fine sarebbe scomparso nel corso della pandemia?
Il lavoro di Zhang et al. rivela anche di più sulla storia naturale del virus. La notevole comparsa di D614G suggerisce che l’acquisizione di un sito destabilizzante Furin sia stato un evento recente. Il virus potrebbe facilmente perdere questo sito, come accade frequentemente nei sistemi di colture cellulari, il che implica che in qualche modo faciliti la trasmissione umana. Questa non è una conclusione che la maggior parte degli studenti di coronavirus umani avrebbe previsto, dato che SARS-CoV-1, che trasmette con ragionevole efficienza, manca di questo sito, mentre il coronavirus MERS più distante porta questo sito e trasmette male. Il modo in cui il sito SARS-CoV-2 furin promuove nuove infezioni umane rimane una questione aperta chiave nel campo.
Fonte:Science
