(SARS-CoV-2-Immagine:l’enzima umano METTL3 aggiunge gruppi metilici per introdurre m6A nell’RNA di SARS-CoV-2. Questa modifica impedisce all’RNA del virus di innescare molecole infiammatorie note come citochine. METTL3 porta anche a una maggiore espressione di geni pro-virali, quelli che codificano per le proteine necessarie per la replicazione e la sopravvivenza di SARS-CoV-2. Credito:UC San Diego Health Sciences).
I ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno scoperto come SARS-CoV-2, il coronavirus che causa COVID-19, dirotta il meccanismo cellulare umano per smorzare la risposta immunitaria e replicarsi e causare malattie.
In breve, il genoma del virus viene contrassegnato con un marcatore speciale da un enzima umano che dice al sistema immunitario di fermarsi, mentre allo stesso tempo aumenta la produzione delle proteine di superficie che SARS-CoV-2 utilizza come “maniglia della porta” per entrare nelle cellule.
Lo studio, pubblicato il 22 aprile 2021 su Cell Reports, aiuta a gettare le basi per nuove immunoterapie antivirali, trattamenti che funzionano potenziando il sistema immunitario del paziente, piuttosto che uccidere direttamente il virus.
“È molto intelligente da parte di questo virus utilizzare i meccanismi delll’ospite per entrare simultaneamente in modalità invisibile e entrare in più cellule”, ha detto Tariq Rana, Ph.D., Professore e capo della Divisione di Genetica presso il Dipartimento di Pediatria presso l’UC San Diego Scuola di Medicina e Moores Cancer Center. “Più sappiamo su come il virus si insedia nel corpo, più possiamo attrezzarci per bloccarlo”.
Nelle cellule umane, i geni (DNA) vengono trascritti in RNA che viene poi tradotto in proteine, le molecole che costituiscono la maggior parte delle cellule. Ma non è sempre così semplice. Le cellule possono modificare chimicamente l’RNA per influenzare la produzione di proteine. Una di queste modifiche è l’aggiunta di gruppi metilici all’adenosina, uno degli elementi costitutivi che compongono l’RNA. Nota come N6-metiladenosina (m6A), questa modifica è comune negli esseri umani e in altri organismi, inclusi i virus. A differenza degli esseri umani, l’intero genoma di alcuni virus, incluso SARS-CoV-2, è costituito da RNA invece che da DNA.
Vedi anche:SARS-CoV-2: preoccupazione per la variante indiana
Rana e il suo team avevano scoperto in precedenza che m6A svolge un ruolo importante nelle infezioni da virus HIV e Zika. Nel loro ultimo studio, i ricercatori hanno scoperto che l’enzima umano METTL3 aggiunge gruppi metilici per introdurre m6A nell’RNA di SARS-CoV-2. Questa modifica impedisce all’RNA del virus di innescare molecole infiammatorie note come citochine. Con sorpresa del team, l’attività di METTL3 ha portato anche a una maggiore espressione di geni pro-virali, quelli che codificano le proteine necessarie per la replicazione e la sopravvivenza di SARS-CoV-2, come ACE2, il recettore della superficie cellulare che il virus utilizza per entrare nelle cellule umane.
“Resta da vedere perché le nostre cellule aiutano il virus in questo modo“, ha detto Rana.
Quando il team ha rimosso METTL3 dalle cellule in laboratorio, utilizzando il silenziamento genico o altri metodi, ha visto il contrario: quando una molecola pro-infiammatoria nota come RIG1 lega l’RNA virale, sono state prodotte più citochine infiammatorie e i geni pro-virali sono stati inibiti. In definitiva, l’inibizione di METTL3 ha soppresso la replicazione virale.
Per vedere come lavora questo meccanismo nel mondo reale, il team ha confrontato campioni polmonari post mortem di pazienti COVID-19 con biopsie polmonari sane. Il team ha scoperto che nei pazienti deceduti a causa di COVID-19 grave, l’espressione di METTL3 era inferiore e i geni infiammatori erano elevati. “Ciò ha senso nelle fasi successive della malattia COVID-19”, ha detto Rana, “perché la tempesta di citochine – l’eccessiva attivazione del sistema immunitario del paziente – è nota per peggiorare la malattia. E’ come se ci fossero due fasi dell’infezione: nella prima, il virus ha bisogno di METTL3 per eludere la risposta immunitaria, ma nella seconda fase, una volta che il virus si sta replicando, è meglio sottoregolare METTL3“.
Il team di Rana sta ora convalidando le proprie scoperte in modelli animali e sviluppando inibitori di METTL3 da testare come potenziali terapie sperimentali per COVID-19.
“Speriamo che manipolando i livelli di m6A nel virus, potremmo essere in grado di cronometrare la risposta immunitaria innata in un modo di avvantaggiare i pazienti con COVID19, specialmente i pazienti lievi o moderati che non hanno sviluppato la tempesta di citochine”, ha detto Rana. “La sfida è che le cellule hanno molti altri enzimi come METTL3, noto come metiltransferasi, quindi inibirlo dovrebbe essere fatto in modo molto specifico, in un momento specifico”.
