(SARS-CoV-2/ Immagine: Credito: National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NIH).
Uno dei primi indicatori di imminente infezione da SARS-CoV-2 è un’improvvisa e completa perdita dell’olfatto e del gusto. Spesso, questi sintomi persistono a lungo dopo che l’infezione è stata apparentemente eliminata.
Come può un virus come questo entrare nel sistema nervoso e perché il sistema olfattivo / gustativo è così specificamente mirato?
In un articolo pubblicato sul blog del NIH, il Direttore Francis Collins descrive la recente ricerca del NIH suggerendo che i molti sintomi neurologici di COVID-19 potrebbero essere spiegati dall’infiammazione diffusa del corpo e dalle lesioni dei vasi sanguigni associate, piuttosto che dall’infezione del tessuto cerebrale stesso. Anche se potrebbe essere così, questo non ci dice molto sul motivo per cui l’odore è un bersaglio così frequente del virus. Inoltre, la maggior parte dei pazienti sottoposti ad autopsia erano anziani e avevano comorbidità significative, molti apparentemente morivano “con COVID-19” piuttosto che a causa di esso. Infatti, se qualcuno di loro avesse effettivamente perso l’olfatto non era documentato.
Il Direttore sottolinea che in una nuova ricerca del Journal of Experimental Medicine, gli autori hanno trovato alcune prove immunoistochimiche di SARS-CoV-2 nel cervello. In particolare, gli anticorpi contro la proteina spike hanno suggerito che SARS-CoV-2, o almeno parti di esso, possono infettare i neuroni della corteccia cerebrale. Gli autori hanno anche scoperto che quando hanno infettato organoidi del cervello umano e topi umanizzati che sovraesprimono una forma umana di recettore ACE2, hanno rilevato l’mRNA virale tramite qPCR all’interno delle cellule neurali. Per i topi, il virus è stato introdotto per via intranasale o tramite iniezione diretta nei ventricoli cerebrali. Utilizzando la microscopia elettronica, i ricercatoeri potrebbero anche identificare le particelle virali che germogliano dal reticolo endoplasmatico dell’ospite e documentare anche una significativa morte cellulare.
Altri ricercatori hanno scoperto che ACE2 è espresso nelle cellule di supporto, nelle cellule staminali e nelle cellule perivascolari piuttosto che nei neuroni. In particolare, le cosiddette cellule sustentacolari dell’epitelio olfattivo e i periciti all’interno del bulbo olfattivo stesso hanno dimostrato di avere ACE2 abbondante.
Gli autori concludono quindi che l’infezione di cellule non neurali è la probabile causa di anosmia e altri disturbi nella percezione degli odori.
Allo stesso modo, in altre ricerche che utilizzano un sistema di coltura cellulare che modella la barriera emato-encefalica, i ricercatori hanno scoperto che la proteina spike di SARS-CoV-2 attraversa prontamente questa barriera e infetta le cellule endoteliali che rivestono il sistema vascolare cerebrale. In vivo è stata riscontrata una neuroinvasione più generalizzata a seguito di infiammazione diffusa e ischemia secondaria a danno vascolare. A questo punto, non è noto se il virus possa semplicemente germogliare di cellula in cellula per attraversare la barriera ematoencefalica, o se i globuli bianchi si adoperano per trasportarli.
Se questa è l’intera storia, perché perdiamo solo la nostra capacità cerebrale di odore o gusto e non tutto il resto?
La risposta è che questa probabilmente non è l’intera storia. Più probabilmente, abbiamo a che fare con un mostro molto particolare con una precisione finora invisibile, simile a un laser, nel suo attacco ai nostri sensi. Sebbene non abbiamo mai visto prima un virus con questa particolare propensione, i virologi hanno abbastanza familiarità con una serie di virus con altre specificità particolari. Ad esempio, sia il virus della rabbia che il virus della poliomielite ottengono l’accesso ai motoneuroni somatici all’interno del midollo spinale violando prima le giunzioni neuromuscolari (NMJ) all’interno del tessuto muscolare.
Si ritiene che alcuni virus, come il virus Epstein-Barr (EBV) o l’herpesvirus umano 6 (HHV-6), iperstimolano le cellule immunitarie nel cervello, inducendole ad attaccare le proteine uniche che si trovano solo nelle cellule mieliniche, portando infine a una degenerazione simile alla SM.
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Alla luce della nostra comprensione emergente di questi specifici tropismi virali nei sistemi nervosi, quali indizi potrebbero essere ora disponibili per capire come lavorano i SARS per indurre la perdita di gusto e olfatto?
Un approccio potrebbe essere quello di provare a utilizzare la nostra conoscenza esistente sui percorsi paralleli dell’olfatto e del gusto e chiedere semplicemente ai pazienti quali odori e sapori sono stati persi, quali sono stati recuperati e in quale ordine. A parte le ovvie percezioni di dolce, acido, salato e amaro, sappiamo che il resto del nostro flusso gustativo è per lo più solo olfatto retronasale. Mentre questo sistema è ottimizzato per rilevare i sapori interni alla bocca durante l’espirazione, il nostro normale senso dell’olfatto è ottimizzato per rilevare le molecole esterne che vengono inalate attraverso l’epitelio olfattivo. Questi percorsi sensoriali primari sono integrati da un canale di chemestesi separato che trasporta i sensi avviati chimicamente sul canale tattile. Le percezioni del palato, come i capsaicinoidi speziati o la menta piperita fresca, vengono trasdotte tramite i recettori TRPV4 e trasmesse sul nervo trigemino.
La chiave qui è guardare i luoghi in cui queste sensazioni si sovrappongono. Ad esempio, se le prime cose che un paziente in convalescenza è in grado di rilevare sono, caffè e cannella, la domanda è: dove e come, esattamente vengono rilevati? In altre parole, il paziente annusa questi odori prima attraverso l’inalazione nel naso o attraverso l’espirazione dalla bocca e può assaporarli quando non respira affatto? Sono profumi attraenti o odori sgradevoli che potrebbero tendere a tornare per primi? Mettendo insieme le risposte e cercando punti in comune, si potrebbe ricostruire quali percorsi e centri cerebrali superiori sono più colpiti dagli odori.
Nella continua ricerca di indizi, il passo successivo potrebbe essere quello di chiedersi se ci sono farmaci che potrebbero aiutare a ripristinare l’odore o il gusto e come questi farmaci funzionano in genere. In alcuni casi, una terapia combinata di steroidi come il Desametasone e la Teofillina sembrava aiutare a recuperare la funzione. Entrambi sembrano essere necessari perché almeno un paziente che ha smesso di assumere la Teofillina ha perso di nuovo il senso dell’olfatto che è stato recuperato solo quando è stato ripreso kil trattamento. Per i casi di anosmia totale che comportano anche una grave distorsione olfattiva e persino allucinazioni, basse dosi di Aloperidolo antipsicotico conferiscono un significativo sollievo. Altre ricerche innovative ora suggeriscono che l’anosmia potrebbe essere risolta efficacemente con uno spray nasale steroideo Fluticasone, mentre la disgeusia si supera con pasta orale di Triamcinolone.
Sebbene alcuni tipi di neuroni abbiano dimostrato di esprimere bassi livelli dei recettori ACE2 per la proteina spike di SARS-Cov-2, la possibile co-espressione di altre importanti proteasi o altri cofattori del recettore, come TMPRSS2 o Neuropilina-1, restano da indagare. Il confronto dei meccanismi di ingresso di altri coronovirus correlati, o anche virus non correlati che infettano in modo simile il cervello attraverso una via olfattiva, potrebbe fornire ulteriori indizi.
