Obesità e disturbi neurodegenerativi-Immagine: la mosca dello zucchero nel rendering artistico generato da DALL.E. Credito:CC-BY 4.0 (CC-BY 4.0, creativecommons.org/licenses/by/4.0/)-
I ricercatori guidati da Mroj Alassaf presso il Centro di ricerca sul cancro Fred Hutchinson negli Stati Uniti hanno scoperto un legame tra obesità e disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer.
L’obesità aumenta significativamente il rischio di sviluppare disturbi neurodegenerativi, ma i meccanismi precisi alla base di questa connessione rimangono poco chiari. Il consumo eccessivo di cibi ad alto contenuto di zuccheri è la principale causa di obesità e delle sue comorbidità, incluso il diabete di tipo 2.
Gli effetti dell’obesità sulla funzione degli organi sono di ampia portata, compreso l’accumulo improprio di lipidi nei tessuti non adiposi come i muscoli, la disfunzione cardiaca e la ridotta aspettativa di vita. Questi effetti sono in gran parte mediati dalla rottura della via di segnalazione dell’insulina. In seguito all’esposizione cronica a una dieta ricca di zuccheri (HSD), i livelli circolanti di insulina aumentano, determinando resistenza all’insulina, uno stato caratterizzato da una ridotta reattività cellulare all’insulina.
Sebbene sia stato ben documentato che la resistenza all’insulina indotta dall’HSD si verifica negli organi periferici come il tessuto adiposo e il fegato, si sa meno se la resistenza all’insulina indotta dall’HSD si verifichi anche nel cervello. Nonostante la diffusa espressione dei recettori dell’insulina (IR) nel cervello, il cervello è stato storicamente considerato insensibile all’insulina. Ciò è dovuto in gran parte al fatto che l’insulina è superflua per l’assorbimento del glucosio nel cervello e il suo ingresso è limitato dalla barriera emato-encefalica. Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che l’insulina esercita azioni regolatrici uniche sul cervello per controllare la cognizione, l’alimentazione e il metabolismo sistemico.
Utilizzando il comune moscerino della frutta, la ricerca mostra che una dieta ricca di zuccheri – un segno distintivo dell’obesità – provoca resistenza all’insulina nel cervello, che a sua volta riduce la capacità di rimuovere i detriti neuronali, aumentando così il rischio di neurodegenerazione.
La ricerca, pubblicata il 7 novembre sulla rivista ad accesso libero PLOS Biology, avrà un impatto sulle terapie progettate per ridurre il rischio di sviluppare malattie neurodegenerative.
Sebbene l’obesità sia nota per essere un fattore di rischio per disturbi neurodegenerativi come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, esattamente come l’una porti all’altro rimane un mistero.
Il nuovo studio si è concentrato sulla risposta a questa domanda sfruttando la somiglianza tra gli esseri umani e i moscerini della frutta. Avendo precedentemente dimostrato che una dieta ricca di zuccheri porta alla resistenza all’insulina negli organi periferici delle mosche, i ricercatori si sono ora concentrati sul loro cervello. Nello specifico, hanno esaminato le cellule gliali perché è noto che la disfunzione microgliale porta alla degenerazione neurale.
I livelli della proteina PI3k indicano quanto una cellula è in grado di rispondere all’insulina. I ricercatori hanno scoperto che la dieta ricca di zuccheri portava a una riduzione dei livelli di PI3k nelle cellule gliali, indicando resistenza all’insulina. Hanno anche esaminato l’equivalente della microglia, chiamato glia rivestita, la cui funzione primaria è quella di rimuovere i detriti neurali, come gli assoni in degenerazione.
Hanno osservato che queste glia avevano bassi livelli della proteina Draper, indicando una funzione compromessa. Ulteriori test hanno rivelato che la riduzione artificiale dei livelli di PI3k ha portato sia alla resistenza all’insulina che a bassi livelli di Draper nell’involucro della glia. “Infine abbiamo dimostrato che, dopo aver effettivamente danneggiato i neuroni olfattivi, la glia rivestita non riusciva a rimuovere gli assoni degenerati nelle mosche che seguivano una dieta ricca di zuccheri perché i loro livelli di Draper non aumentavano”, spiega il ricercatore.
Spiegano gli autori:
“L’obesità aumenta significativamente il rischio di sviluppare disturbi neurodegenerativi, ma i meccanismi precisi alla base di questa connessione rimangono poco chiari. I difetti nella funzione fagocitaria gliale sono una caratteristica chiave delle malattie neurodegenerative, poiché la ritardata eliminazione dei detriti neuronali può provocare infiammazione, morte neuronale e scarso recupero del sistema nervoso. Prove crescenti indicano che la funzione gliale può influenzare il comportamento alimentare, il peso e il metabolismo sistemico, suggerendo che la dieta può svolgere un ruolo nella regolazione della funzione gliale. Sebbene sia noto che le cellule gliali siano sensibili all’insulina, non è noto se le diete obesogene possano indurre resistenza all’insulina gliale e quindi compromettere la funzione fagocitaria gliale. In questo studio, utilizzando un modello di Drosophila, mostriamo che una dieta obesogena cronica induce resistenza all’insulina gliale e compromette l’eliminazione dei detriti neuronali. Nello specifico, l’esposizione alla dieta obesogena riduce l’espressione basale e indotta da lesioni del recettore fagocitico associato alla glia, Draper. L’attivazione costitutiva del rilascio sistemico di insulina dalle cellule produttrici di insulina (IPC) della Drosophila imita l’effetto dell’obesità indotta dalla dieta sull’espressione gliale di Draper. Al contrario, l’attenuazione genetica del rilascio sistemico di insulina da parte degli IPC salva la resistenza all’insulina gliale indotta dalla dieta e l’espressione di Draper. Significativamente, abbiamo dimostrato che la stimolazione genetica della fosfoinositide 3-chinasi (Pi3k), un effettore a valle della segnalazione del recettore dell’insulina (IR), salva i difetti gliali indotti dalla dieta ad alto contenuto di zucchero (HSD). Pertanto, stabiliamo che le diete obesogene compromettono la funzione fagocitaria gliale e ritardano l’eliminazione dei detriti neuronali”.
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Gli autori aggiungono: “Utilizzando i moscerini della frutta, possiamo stabilire che le diete ad alto contenuto di zuccheri innescano la resistenza all’insulina nella glia, interrompendo la loro capacità di eliminare i detriti neuronali. Questo studio fornisce informazioni su come le diete che inducono obesità contribuiscono potenzialmente all’aumento del rischio di disturbi neurodegenerativi”.
Fonte: PLoS Biology
