Sebbene molte ripercussioni negative dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana HIV possano essere mitigate con l‘uso della terapia antiretrovirale (ART), un’area in cui i progressi della medicina non hanno compiuto altrettanto progressi è nella riduzione degli impatti cognitivi. La metà dei pazienti con HIV ha disturbi neurocognitivi (HAND) associati all’HIV, che possono manifestarsi in vari modi, dall’oblio e dalla confusione ai cambiamenti comportamentali e alle carenze motorie.
Per comprendere meglio i meccanismi alla base degli HAND, i ricercatori della Penn’s School of Dental Medicine e della Perelman School of Medicine e del Children’s Hospital di Philadelphia (CHOP) hanno riunito le loro competenze per creare un sistema modello di laboratorio utilizzando tre dei tipi di cellule cerebrali pensate per essere coinvolte nei disturbi cognitivi. Realizzato da Sean Ryan e da Kelly Jordan-Sciutto di Penn Dental Medicine e Stewart Anderson di CHOP e Penn Medicine, il modello riassume le caratteristiche importanti di come l’infezione da HIV e l’ART influenzano il cervello.
“Francamente i modelli che generalmente utilizziamo nel campo dell’HIV presentano molti punti deboli”, afferma Jordan-Sciutto, autore corrispondente del documento, che appare sulla rivista Stem Cell Reports. “Il potere di questo sistema è che ci consente di esaminare l’interazione tra diversi tipi di cellule di origine umana in un modo più rilevante rispetto ad altri modelli”.
Oltre a studiare l’HIV, i membri del team hanno in programma di utilizzare lo stesso modello per far luce sui meccanismi neurologici alla base di altre condizioni, come la schizofrenia, l’Alzheimer e persino il normale invecchiamento. ” Stiamo collaborando con una varietà di colleghi per utilizzare questo sistema per studiare la malattia di Alzheimer e la schizofrenia. Abbiamo i componenti in un piatto di Laboratorio che sappiamo interagiscono in queste malattie e questo ci aiuta a capire come certe cellule contribuiscono al danno neuronale “, dice Stewart Anderson di CHOP e Penn Medicine, co-corrispondente autore del documento
In effetti, l’impulso a creare il modello non è cresciuto dalla ricerca sull’HIV, ma dal lavoro che Ryan stava portando avanti nel laboratorio di Anderson sulla schizofrenia.
“Avevamo esaminato il ruolo della microglia, le cellule immunitarie residenti del sistema nervoso centrale”, afferma Ryan, primo autore del lavoro. “Volevamo vedere i cambiamenti meccanicistici che si verificano nella microglia nella schizofrenia”.
Per fare ciò, Ryan e Anderson erano interessati all’utilizzo di cellule staminali pluripotenti indotte dall’uomo – cellule adulte riprogrammate per assomigliare a cellule staminali embrionali – che possono essere indotte a differenziarsi in una varietà di diversi tipi di cellule.
Ma la schizofrenia è una malattia complicata con una varietà di fattori genetici e ambientali che contribuiscono e un ampio spettro di presentazioni. Invece di guardare a qualcosa di complesso, i ricercatori hanno cercato di applicare il loro nuovo sistema a una malattia che allo stesso modo provoca danni neurologici, ma lo fa in modo più drammatico e in cui sono implicate anche le microglia: l’infezione da HIV / AIDS.
I ricercatori si sono rivolti a Jordan-Sciutto, che ha una profonda esperienza nello studio dei meccanismi dei disturbi neurocognitivi HAND ed era ansioso dell’opportunità di sviluppare un modello superiore a quelli attualmente disponibili. Insieme, gli scienziati hanno identificato i tre tipi di cellule che erano maggiormente interessati a studiare: neuroni, astrociti e microglia.
I neuroni non sono infettati direttamente dall’HIV, ma sono noti per essere danneggiati durante l’infezione. Nel frattempo si ritiene che gli astrociti interagiscano con i neuroni, causando danni inviando fattori pro-infiammatori negli spazi tra le cellule, chiamati sinapsi. E le microglia, che sono responsabili del mantenimento di un ambiente sano in assenza di malattia, si vedono espandersi e contribuire all’infiammazione durante l’infezione da HIV.
Dopo aver superato la sfida tecnica di creare questo modello trattabile in cui ogni tipo di cellula viene generato in modo indipendente e quindi miscelato insieme, il team lo ha utilizzato per sondare l’impatto dell’infezione da HIV e ART sulle cellule, da sole e in combinazione.
“Molte persone stanno assumendo PreEP [profilassi pre-esposizione] se si trovano in una situazione in cui il loro rischio di contrarre l’HIV è aumentato”, afferma Ryan. “Proprio come vogliamo capire gli effetti cognitivi dell’HIV, vogliamo anche vedere se questi farmaci da soli stanno influenzando la salute del cervello di persone altrimenti sane”.
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I ricercatori hanno esaminato l’espressione di RNA nelle loro colture per avere un’idea di quali proteine e vie di segnalazione si stavano attivando in ogni scenario. Durante l’infezione, hanno visto percorsi infiammatori che erano stati precedentemente implicati nell’HIV nelle ricerche precedenti. Quando hanno introdotto il farmaco antiretrovirale EFZ, che non è di uso comune negli Stati Uniti, ma rimane una terapia di prima linea in molte altre aree del mondo, l‘attività della maggior parte di questi percorsi è stata ridotta.
“Ma questo scenario prevedeva una risposta unica”, afferma Ryan. Alcuni percorsi associati a infiammazione e danno sono rimasti nonostante l’introduzione dell’EFZ.
“Il trattamento EFZ delle tricolture che includevano la microglia infetta da HIV riduce l’infiammazione di circa il 70%“, afferma Ryan. È interessante notare che l’EFZ da sola ha innescato l’infiammazione, sebbene in misura minore rispetto all’infezione.
“Sembra una combinazione di infezione e ART sta creando una sua risposta unica che è diversa dalla somma delle sue parti”, afferma Ryan. “Conoscere quali percorsi sono ancora attivi a causa di ART potrebbe aiutarci a indirizzare adeguatamente le terapie aggiuntive”.
Molte caratteristiche dell’infezione osservate nella coltura a tre cellule rispecchiano ciò che è noto dall’infezione da HIV e dal trattamento con ART nelle persone, dando ai ricercatori la fiducia nell’affidabilità del loro modello.
Per Jordan-Sciutto, il nuovo sistema “cambierà davvero il modo in cui il mio laboratorio funziona andando verso il futuro”. Spera che molti altri scienziati lo accettino per approfondire i loro studi mentre esplorano anche altri aspetti dell’impatto dell’HIV sul cervello, come il modo in cui naviga attraverso la barriera emato-encefalica che normalmente protegge il sistema nervoso centrale da infiammazione e infezione.
Gli autori dello studio danno credito all’ambiente collaborativo della Penn per questo progetto interdisciplinare.
