Immagine: Virus dell’herpes simplex – Wikipedia
Le infezioni da herpes simplex virus (HSV1) iniziano sulle superfici della mucosa dove il virus infetta le cellule epiteliali. Quando l’HSV1 si diffonde ai nervi periferici e al sistema nervoso centrale, può infettare il cervello e causare l’encefalite da herpes simplex, una malattia rara con elevata mortalità se non trattata.
Nella maggior parte dei casi, il sistema immunitario innato previene l’infezione cerebrale da HSV1, ma a volte HSV1 è in grado di eludere le difese cerebrali. Un team di ricerca dell’Università di Aarhus, dell’Università di Oxford e dell’Università di Göteborg, guidato dal primo autore Chiranjeevi Bodda nel laboratorio di Søren Paludan, ha scoperto un meccanismo molecolare che aiuta l’HSV1 a infettare il cervello.
Lo studio è stato pubblicato l’8 maggio nel Journal of Experimental Medicine (JEM).
STING (stimolatore di geni interferone) ha un ruolo critico nell’immunità e viene attivato dal DNA di un virus durante l’infezione virale. STING avvia una cascata di azioni cellulari che aiutano a combattere l’invasore. Tali sforzi iniziali includono l’attivazione genica e la produzione di proteine citochine come l’interferone di tipo I (IFN) che aumentano la risposta immunitaria. “L’HSV1 ha sviluppato molteplici meccanismi per eludere l’induzione delle cellule ospiti dell’IFN di tipo I”, spiega Bodda, “ma come l’HSV1 elude la risposta dell’IFN di tipo I nel cervello non era ben compreso”. Il team di ricerca ha lavorato per identificare le proteine codificate nel genoma di HSV1 che ha promosso l’evasione immunitaria di HSV1 nel cervello. I ricercatori hanno infettato le cellule cerebrali del topo coltivate in coltura con mutanti HSV1 che mancavano di geni chiave o la cui attività genica era alterata e hanno scoperto che un HSV1 contenente un gene VP1-2 mutato mostrava risposte immunitarie innate aumentate. I topi hanno mostrato una risposta immunitaria altrettanto robusta contro HSV1 con mutante VP1-2. Ciò indicava che il normale VP1-2 sopprime l’immunità.
Immagine: la replicazione del virus dell’herpes simplex (HSV1) nelle sezioni del cervello era fortemente compromessa in assenza dell’attività di de-ubiquitinazione della sua proteina VP1-2 (ΔDUB, riga inferiore), come mostrato qui dal numero ridotto di cellule produttrici di virus (nero). Ciò evidenzia il ruolo di VP1-2 nel sopprimere l’immunità. Credito: Bodda et al. 2020.
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La differenza chiave tra il normale VP1-2 e il mutante VP1-2 era che al mutante mancava la sua capacità di rimuovere una modifica post-traduzionale, chiamata ubiquitina, da altre proteine all’interno delle cellule ospiti dopo che il virus le aveva infettate. L’ubiquitina è una delle numerose modifiche post-traduzionali note per modulare la risposta immunitaria della cascata STING. Il team ha scoperto che VP1-2 stava prendendo di mira l’attività STING nelle cellule immunitarie del cervello, note come microglia. Il team ha inoltre dimostrato che VP1-2 può rimuovere direttamente l’ubiquitina di STING, impedendo l’attivazione di STING per la segnalazione. “Prima di questo studio non c’erano conoscenze sui virus che alterano l’ubiquitina nella risposta immunitaria del cervello“, afferma Paludan.
“Il nostro studio mostra che HSV1 ha come obiettivo l’ubiquitinazione STING nel cervello per promuovere l’infezione virale e la potenziale progressione verso l’encefalite da herpes simplex”, afferma Bodda. “Un farmaco che inibisce la capacità del virus di rimuovere l’ubiquitina potrebbe consentire alle cellule cerebrali di innescare un’efficace risposta antivirale contro l’HSV1. Ciò potrebbe essere particolarmente utile per i pazienti immunocompromessi con grave infezione cerebrale da HSV1, in particolare nei casi che sono resistenti al trattamento standard con Aciclovir“.
Paludan aggiunge che sebbene lo studio si concentri sugli herpesvirus, ci sono parallelismi con il coronavirus e rilevanza per la pandemia di COVID-19. “I nostri risultati ci portano a sperare che se possiamo impedire ai virus di bloccare STING, allora possiamo impedire al virus di replicarsi. Ciò potrebbe aprire la strada a nuovi principi per il trattamento dell’herpes, dell’influenza e anche del coronavirus”.
Fonte: Journal of Experimental Medicine
