Molecole danzanti-Immagine: in nuovi esperimenti, le cellule cartilaginee umane trattate con molecole danzanti in rapido movimento hanno prodotto più collagene II (mostrato in rosso), un componente cruciale per la rigenerazione. I nuclei cellulari sono mostrati in blu/viola. Credito: Stupp Research Group/Northwestern-
Nel novembre 2021, i ricercatori della Northwestern University hanno introdotto una nuova terapia iniettabile, che sfrutta “molecole danzanti” in rapido movimento, per riparare i tessuti e invertire la paralisi dopo gravi lesioni del midollo spinale.
Ora, lo stesso gruppo di ricerca ha applicato la strategia terapeutica alle cellule cartilaginee umane danneggiate. Nel nuovo studio, il trattamento ha attivato l’espressione genica necessaria per rigenerare la cartilagine in sole quattro ore. E, dopo soli tre giorni, le cellule umane hanno prodotto componenti proteiche necessarie per la rigenerazione della cartilagine.
I ricercatori hanno anche scoperto che, all’aumentare del movimento molecolare, aumentava anche l’efficacia del trattamento. In altre parole, i movimenti “danzanti” delle molecole erano cruciali per innescare il processo di crescita della cartilagine.
Lo studio è stato pubblicato il 26 luglio 2024 sul Journal of the American Chemical Society.
“Quando abbiamo osservato per la prima volta gli effetti terapeutici delle molecole danzanti, non vedevamo alcun motivo per cui si applicassero solo al midollo spinale. Ora, osserviamo gli effetti in due tipi di cellule che sono completamente scollegate l’una dall’altra: le cellule cartilaginee nelle nostre articolazioni e i neuroni nel nostro cervello e nel midollo spinale. Questo mi rende più convinto che potremmo aver scoperto un fenomeno universale che potrebbe applicarsi a molti altri tessuti”, dice Samuel I. Stupp, responsabile dello studio e Professore pesso la Northwestern University.
Esperto di nanomedicina rigenerativa, Stupp è Professore del Board of Trustees di scienza e ingegneria dei materiali, chimica, medicina e ingegneria biomedica presso la Northwestern, dove è Direttore fondatore del Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology e del suo centro affiliato, il Center for Regenerative Nanomedicine. Stupp ha incarichi presso la McCormick School of Engineering, il Weinberg College of Arts and Sciences e la Feinberg School of Medicine. Shelby Yuan, studente laureato nel laboratorio Stupp, è stato l’autore principale dello studio.
Grande problema, poche soluzioni
Nel 2019, circa 530 milioni di persone in tutto il mondo vivevano con l’osteoartrite, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità. Una malattia degenerativa in cui i tessuti delle articolazioni si rompono nel tempo. L’osteoartrite è un problema di salute comune e la principale causa di disabilità.
Nei pazienti con grave osteoartrite, la cartilagine può consumarsi e diventare così sottile che le articolazioni si trasformano essenzialmente in “osso su osso”, senza un cuscinetto tra di esse. Questa condizione non solo è incredibilmente dolorosa, ma le articolazioni dei pazienti non possono più funzionare correttamente. A quel punto, l’unico trattamento efficace è un intervento chirurgico di sostituzione articolare, che è costoso e invasivo.
“Gli attuali trattamenti mirano a rallentare la progressione della malattia o a posticipare l’inevitabile sostituzione articolare“, ha affermato Stupp. “Non ci sono opzioni rigenerative perché gli esseri umani non hanno una capacità intrinseca di rigenerare la cartilagine in età adulta“.
Cosa sono le “molecole danzanti”?
Stupp e il suo team hanno ipotizzato che le “molecole danzanti” potrebbero incoraggiare il tessuto ostinato a rigenerarsi. Inventate in precedenza nel laboratorio di Stupp, le molecole danzanti sono assemblaggi che formano nanofibre sintetiche composte da decine a centinaia di migliaia di molecole con potenti segnali per le cellule. Sintonizzando i loro movimenti collettivi attraverso la loro struttura chimica, Stupp ha scoperto che le molecole in movimento potrebbero trovare rapidamente e interagire correttamente con i recettori cellulari, che sono anche in continuo movimento ed estremamente affollati sulle membrane cellulari.
Una volta all’interno del corpo, le nanofibre imitano la matrice extracellulare del tessuto circostante. Adattandosi alla struttura della matrice, imitando il movimento delle molecole biologiche e incorporando segnali bioattivi per i recettori, i materiali sintetici sono in grado di comunicare con le cellule.
“I recettori cellulari si muovono costantemente”, ha detto Stupp. “Facendo muovere, ‘danzare’ o persino saltare temporaneamente fuori da queste strutture, note come polimeri sopramolecolari, le nostre molecole sono in grado di connettersi in modo più efficace con i recettori“.
Il movimento è importante
Nel nuovo studio, Stupp e il suo team hanno esaminato i recettori per una proteina specifica critica per la formazione e il mantenimento della cartilagine. Per colpire questo recettore, il team ha sviluppato un nuovo peptide circolare che imita il segnale bioattivo della proteina, che è chiamato fattore di crescita trasformante beta-1 (TGFb-1).
Quindi, i ricercatori hanno incorporato questo peptide in due molecole diverse che interagiscono per formare polimeri supramolecolari in acqua, ognuno con la stessa capacità di imitare TGFb-1. I ricercatori hanno progettato un polimero supramolecolare con una struttura speciale che ha permesso alle sue molecole di muoversi più liberamente all’interno dei grandi insiemi. L’altro polimero supramolecolare, tuttavia, ha limitato il movimento molecolare.
“Volevamo modificare la struttura per confrontare due sistemi che differiscono nell’estensione del loro moto”, ha detto Stupp. “L’intensità del moto sopramolecolare in uno è molto maggiore del moto nell’altro”.
Sebbene entrambi i polimeri imitassero il segnale per attivare il recettore TGFb-1, il polimero con molecole in rapido movimento era molto più efficace. In un certo senso le molecole, erano persino più efficaci della proteina che attiva il recettore TGFb-1 in natura.
“Dopo tre giorni, le cellule umane esposte ai lunghi assemblaggi di molecole più mobili hanno prodotto quantità maggiori di componenti proteiche necessarie per la rigenerazione della cartilagine“, ha affermato Stupp. “Per la produzione di uno dei componenti della matrice cartilaginea, noto come collagene II, le molecole danzanti contenenti il peptide ciclico che attiva il recettore TGF-beta1 sono state persino più efficaci della proteina naturale che ha questa funzione nei sistemi biologici”.
Quale sarà il prossimo passo?
Il team di Stupp sta attualmente testando questi sistemi in studi sugli animali e aggiungendo ulteriori segnali per creare terapie altamente bioattive.
“Con il successo dello studio sulle cellule cartilaginee umane, prevediamo che la rigenerazione della cartilagine sarà notevolmente migliorata se utilizzata in modelli preclinici altamente traslazionali“, ha affermato Stupp. “Dovrebbe svilupparsi in un nuovo materiale bioattivo per la rigenerazione del tessuto cartilagineo nelle articolazioni”.
Il laboratorio di Stupp sta anche testando la capacità delle molecole danzanti di rigenerare le ossa e ha già promettenti risultati iniziali, che probabilmente saranno pubblicati più avanti quest’anno. Contemporaneamente, sta testando le molecole negli organoidi umani per accelerare il processo di scoperta e ottimizzazione dei materiali terapeutici.
Il team di Stupp continua inoltre a presentare la propria tesi alla Food and Drug Administration, con l’obiettivo di ottenere l’approvazione per le sperimentazioni cliniche volte a testare la terapia per la riparazione del midollo spinale.
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Astratto
Spiegano gli autori:
“Il fattore di crescita trasformante (TGF)-β1 è una proteina multifunzionale essenziale in molti processi cellulari che includono fibrosi, infiammazione, condrogenesi e riparazione della cartilagine. In particolare, la riparazione della cartilagine è importante per evitare disabilità fisiche poiché questo tessuto non ha la capacità intrinseca di rigenerarsi oltre il pieno sviluppo. Concludiamo che il controllo del movimento sopramolecolare sta emergendo come un fattore importante nel legame delle molecole sintetiche ai recettori che possono essere regolati tramite la struttura chimica“.
“Stiamo iniziando a vedere l’enorme ampiezza di condizioni a cui questa scoperta fondamentale sulle ‘molecole danzanti’ potrebbe applicarsi“, ha affermato Stupp. “Il controllo del movimento sopramolecolare tramite progettazione chimica sembra essere uno strumento potente per aumentare l’efficacia di una gamma di terapie rigenerative”.
Fonte:Northwestern University
