Droghe-Immagine Credit Public Domain-
Le simulazioni al computer hanno aiutato i ricercatori a capire come le droghe, sostanze farmaceuticamente attive, attraversano le membrane cellulari. Questi risultati possono ora essere utilizzati per scoprire nuovi farmaci candidati in modo più efficiente.
C’è bisogno di nuovi farmaci. Ad esempio, molti antibiotici che usiamo da molto tempo stanno diventando meno efficaci. I chimici e gli scienziati sono alla frenetica ricerca di nuove sostanze attive, specialmente quelle che penetrano nelle membrane cellulari.
Questi sono gli unici farmaci che i pazienti possono assumere per via orale come compresse o sciroppo. Solo questi principi attivi passano attraverso la parete intestinale nell’intestino tenue ed entrano nel flusso sanguigno per raggiungere l’area interessata nel corpo. Per i principi attivi che non possono penetrare nella membrana cellulare, i medici non hanno altra scelta che iniettarli direttamente nel flusso sanguigno.
Grandi molecole con potenziale
Ecco perché i ricercatori stanno cercando di capire quali molecole possono penetrare nelle membrane cellulari e come lo fanno esattamente. Per un’importante e promettente classe di sostanze – i peptidi ciclici – i chimici dell’ETH di Zurigo hanno ora decodificato ulteriori dettagli del relativo meccanismo.
“Più sappiamo di questo meccanismo e delle proprietà che una molecola deve avere, prima e più efficacemente i ricercatori possono tenerne conto quando sviluppano nuovi farmaci”, afferma Sereina Riniker, Professore presso il Dipartimento di Chimica e Bioscienze Applicate che ha guidato lo studio, che è stato pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry.
I peptidi ciclici sono molecole a forma di anello molto più grandi delle piccole molecole che costituiscono la maggior parte dei farmaci odierni. Tuttavia, in alcune aree di applicazione, i chimici e gli scienziati farmaceutici stanno incontrando i loro limiti con piccole molecole, motivo per cui si stanno rivolgendo a molecole più grandi come i peptidi ciclici.
Questa classe di sostanze comprende molte sostanze naturali farmaceuticamente attive, come la ciclosporina, un immunosoppressore utilizzato per decenni dopo i trapianti di organi, e molti antibiotici.
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Possibile solo con la modellazione al computer
Utilizzando la modellazione al computer e molta potenza del supercomputer, Riniker e i suoi colleghi sono stati in grado di chiarire come i peptidi ciclici simili alla ciclosporina attraversano una membrana. “Solo la modellazione ci consente di ottenere informazioni così dettagliate e ad alta risoluzione, poiché non esistono esperimenti che ci permettano di osservare una singola molecola che attraversa una membrana”, afferma Riniker.
Per comprendere il meccanismo, bisogna sapere come sono strutturati i peptidi ciclici: sono costituiti da una struttura ad anello centrale a cui sono attaccate catene laterali. Le molecole sono flessibili e possono cambiare dinamicamente la loro struttura per adattarsi al loro ambiente.
Danza attraverso la membrana cellulare
Le simulazioni di Riniker rivelano in dettaglio come un peptide ciclico penetra nella membrana: in primo luogo, la molecola si ancora alla superficie della membrana, prima di penetrarla perpendicolarmente. Quindi cambia la sua forma tridimensionale durante il passaggio, ruotando una volta attorno al proprio asse longitudinale prima di raggiungere l’altro lato della membrana, dove esce di nuovo.
Questi cambiamenti di forma hanno a che fare con i diversi ambienti che la molecola sperimenta mentre si muove attraverso la membrana: il corpo è costituito in gran parte da acqua. Sia all’interno che all’esterno delle cellule, le molecole biochimiche sono per lo più presenti in soluzione acquosa.
Le membrane cellulari, invece, sono costituite da acidi grassi, quindi al loro interno prevalgono condizioni idrorepellenti. “Per consentirgli di attraversare la membrana, il peptide ciclico cambia la sua forma tridimensionale per diventare il più idrofobo possibile per breve tempo“, spiega Riniker.
Modifica delle catene laterali molecolari
Per il presente studio, i ricercatori hanno studiato otto diversi peptidi ciclici. Si tratta di peptidi modello senza alcun effetto medicinale: gli scienziati del colosso farmaceutico Novartis li hanno sviluppati per la ricerca di base, motivo per cui Riniker ha collaborato anche con i ricercatori Novartis per questo studio.
Le nuove scoperte possono essere utilizzate per scoprire i peptidi ciclici come nuovi farmaci candidati. Tuttavia, Riniker sottolinea un certo compromesso: ci sono catene laterali che forniscono le condizioni ideali per l’ancoraggio dei peptidi ciclici alla superficie della membrana, ma che rendono difficile ai peptidi l’attraversamento della membrana.
Questa nuova conoscenza aiuta i ricercatori a pensare in anticipo a quali catene laterali vogliono usare e dove sulla molecola sono più utili. Tutto ciò potrebbe accelerare la scoperta e lo sviluppo di farmaci garantendo fin dall’inizio che la ricerca di potenziali principi attivi che possono eventualmente essere assunti sotto forma di compresse.
Fonte: ETH Zurigo
