Dolore cronico-ImmagineCredit Public Domain-
I ricercatori del Pain Research Center del NYU College of Dentistry hanno sviluppato una terapia genica che tratta il dolore cronico regolando indirettamente uno specifico canale ionico del sodio, secondo un nuovo studio pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences (PNAS).
La terapia innovativa, testata su cellule e animali, è resa possibile dalla scoperta della regione precisa in cui una proteina regolatrice si lega al canale ionico del sodio NaV1.7 per controllarne l’attività.
“Il nostro studio rappresenta un importante passo avanti nella comprensione della biologia alla base del canale ionico del sodio NaV1.7, che può essere sfruttato per fornire sollievo dal dolore cronico“, ha affermato Rajesh Khanna, direttore del NYU Pain Research Center e Professore di patobiologia molecolare all’odontoiatria della NYU.
Il dolore cronico è un importante problema di salute pubblica che colpisce circa un terzo della popolazione statunitense. Gli scienziati sono ansiosi di sviluppare farmaci antidolorifici che siano alternative più efficaci e più sicure agli oppioidi.
I canali ionici del sodio svolgono un ruolo chiave nella generazione e trasmissione del dolore, poiché sono fondamentali per le cellule nervose o neuroni, che comunicano tra loro. Un particolare canale ionico del sodio chiamato NaV1.7 è emerso come un bersaglio promettente per il trattamento del dolore in seguito alla scoperta della sua importanza nelle persone con rari disturbi genetici del dolore. In alcune persone, una mutazione nel gene che codifica per NaV1.7 consente a grandi quantità di sodio di entrare nelle cellule, causando intenso dolore cronico; in altre, le mutazioni che bloccano NaV1.7 provocano una completa assenza di dolore.
Gli scienziati hanno cercato per anni di sviluppare trattamenti antidolorifici per bloccare selettivamente NaV1.7, con scarso successo. Khanna ha adottato un approccio diverso: invece di bloccare NaV1.7, il suo obiettivo è regolarlo indirettamente utilizzando una proteina chiamata CRMP2.
“CRMP2 ‘parla’ al canale ionico del sodio e ne modula l’attività, consentendo a più o meno sodio di entrare nel canale. Se blocchiamo la conversazione tra Nav1.7 e CRMP2 inibendo l’interazione tra i due, possiamo ridurre la quantità di sodio entra. Questo calma il neurone e il dolore è mitigato “, ha detto Khanna, autore senior dello studio pubblicato su PNAS.
Il laboratorio di Khanna aveva precedentemente sviluppato una piccola molecola che regola indirettamente l’espressione di Nav1.7 attraverso il targeting di CRMP2. Il composto ha avuto successo nel controllare il dolore nelle cellule e nei modelli animali e continuano gli studi per il suo utilizzo negli esseri umani. Ma nonostante il successo del composto, rimaneva una domanda chiave: perché CRMP2 comunica solo con il canale ionico sodio NaV1.7 e non con gli altri otto canali ionici sodio della stessa famiglia?
Nel loro studio, i ricercatori hanno individuato una regione specifica all’interno di NaV1.7 dove la proteina CRMP2 si lega al canale ionico del sodio per regolarne l’attività. Hanno appreso che questa regione è specifica per NaV1.7, poiché CRMP2 non si lega facilmente ad altri canali ionici del sodio.
“Questo ci ha davvero entusiasmato, perché se togliessimo quel particolare pezzo del canale NaV1.7, la regolazione di CRMP2 andrebbe persa“, ha detto Khanna.
Per limitare la comunicazione tra CRMP2 e NaV1.7, i ricercatori hanno creato un peptide dal canale che corrisponde alla regione in cui CRMP2 si lega a NaV1.7. Hanno inserito il peptide in un virus adeno-associato per consegnarlo ai neuroni e inibire NaV1.7. L’utilizzo di virus per trasportare materiale genetico alle cellule è un approccio all’avanguardia nella terapia genica e ha portato a trattamenti efficaci per malattie del sangue, malattie degli occhi e altre condizioni rare. Il virus ingegnerizzato è stato somministrato a topi che soffrivano di dolore, inclusa la sensibilità al tatto, al caldo o al freddo, così come la neuropatia periferica che deriva dalla chemioterapia. Dopo una settimana a 10 giorni, i ricercatori hanno valutato gli animali e hanno scoperto che il loro dolore era regredito.
“Abbiamo trovato un modo per prendere un virus ingegnerizzato, contenente un piccolo pezzo di materiale genetico da una proteina che tutti noi abbiamo e infettare i neuroni per trattare efficacemente il dolore“, ha detto Khanna. “Siamo sull’orlo di un momento importante nella terapia genica e questa nuova applicazione nel dolore cronico è solo l’ultimo esempio”.
I ricercatori hanno replicato le loro scoperte sull’inibizione della funzione NaV1.7 in più specie, inclusi roditori e cellule di primati e umani. Sebbene siano necessari ulteriori studi, questo è un segno promettente che il loro approccio si tradurrà in un trattamento per gli esseri umani.
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“C’è un bisogno significativo di nuovi trattamenti per il dolore, anche per i malati di cancro con neuropatia indotta da chemioterapia. Il nostro obiettivo a lungo termine è sviluppare una terapia genica per trattare meglio queste condizioni dolorose e migliorare la qualità di vita dei pazienti“, dice Khanna.
Oltre a Khanna, gli autori dello studio includono Kimberly Gomez, Paz Duran, Santiago Loya, Cheng Tang, Aida Calderon-Rivera, May Khanna e Samantha Perez-Miller della NYU Dentistry; Harrison J. Stratton, Liberty François-Moutal, Cynthia L. Madura, Shizhen Luo, Dongzhi Ran e Lisa Boinon dell’Università dell’Arizona; Bryan McKiver, Edward Choi e M. Imad Damaj della Virginia Commonwealth University e Aubin Moutal dell’Università di St. Louis.
Fonte:PNAS
