Come la tecnologia mRNA è venuta in soccorso

mRNA-Immagine Credit Public Domain.

La storia dell’mRNA: dall’idea promettente al vaccino di successo e oltre!

I vaccini a RNA messaggero (mRNA) che hanno contribuito a controllare la pandemia di COVID-19 non sono usciti dal nulla. Per decenni dopo che l’mRNA è stato isolato per la prima volta negli anni ’60, gli scienziati hanno lavorato per capire come potesse aiutare a combattere le malattie, utilizzando il manuale di istruzioni del corpo per sostituire le proteine ​​​​difettose o produrne di nuove e utili.

“Ci siamo resi conto che potevamo utilizzare lo stesso meccanismo utilizzato dal corpo per curare quasi tutte le malattie”, afferma Pieter Cullis, biochimico presso l’Università della British Columbia a Vancouver. “È un approccio molto potente”.

Molte linee di ricerca hanno collaborato per aiutare a spingere l’mRNA in prima linea. “Gli scienziati hanno lavorato a lungo sull’mRNA sulla base delle sue promesse”, afferma Linda Mathiasson, responsabile terapie con acido nucleico presso Cytiva, un fornitore di strumenti e servizi per le scienze della vita. “L’accelerazione dell’innovazione causata da COVID, insieme ad altri progressi come CRISPR, ha consentito di adottare l’mRNA più rapidamente rispetto ad altre molecole tradizionali”.

Quei progressi e le sfide che hanno risolto formano la storia dei vaccini a mRNA e di come sono diventati parte della medicina tradizionale. Ora scienziati e medici stanno guardando oltre il COVID-19 verso il potenziale quasi illimitato dei farmaci a base di acido nucleico. “L’mRNA è uno strumento molto promettente per una varietà di malattie”, afferma Maithiasson. “Abbiamo visto il successo nei vaccini. Sbloccare il suo pieno potenziale, la consegna e il target sarà cruciale. C’è ancora molto lavoro da fare”.

Il problema della consegna

L’uso dell’mRNA o di qualsiasi acido nucleico, come farmaco richiede il superamento di diversi ostacoli. Innanzitutto, è facilmente degradato nel corpo. Se l’RNA viene semplicemente iniettato in una persona, viene rapidamente scomposto prima che possa entrare nelle cellule per creare proteine. Ha bisogno di una sorta di sistema di consegna.

Cullis ha aiutato a progettare questi sistemi. Negli anni ’80, stava lavorando alle nanoparticelle lipidiche (LNP) come sistema di somministrazione di farmaci antitumorali, ma quando l’interesse per la terapia genica iniziò a decollare negli anni ’90, si mosse in quella direzione. Pensava che le minuscole capsule sarebbero state un modo ideale per proteggere gli acidi nucleici dalla degradazione.

Ma anche le capsule lipidiche hanno portato le loro difficoltà. Per fare in modo che gli acidi nucleici caricati negativamente si associassero agli LNP, i lipidi stessi dovevano essere caricati positivamente, il che li rendeva tossici. La soluzione di Cullis consisteva nello sviluppare un lipide cationico ionizzabile che sarebbe stato caricato positivamente in un ambiente a basso pH ma neutro a pH fisiologico. Ciò avrebbe consentito ai ricercatori di caricare il DNA o l’RNA a pH basso e i nucleotidi sarebbero rimasti associati alla nanoparticella a pH neutro.

“Ci siamo allontanati dal problema della tossicità”, afferma Cullis.

Il secondo ostacolo era che l’mRNA era fortemente immunogenico. Drew Weissman e Katalin Karikó dell’Università della Pennsylvania hanno trovato una soluzione nel 2005. Hanno modificato chimicamente l’RNA, sostituendo il nucleoside di uridina con una pseudouridina sintetica. Ciò non solo ha ridotto l’immunogenicità, ma ha anche portato a una maggiore produzione di proteine ​​nella cellula bersaglio.

“Questo è stato un importante punto di svolta, che ha davvero iniziato a sbloccare il potenziale dell’mRNA ed è stato uno dei fattori chiave per i progressi futuri“, afferma Maithiasson.

Testare il terreno

Il primo test per LNP e farmaci a RNA non era un vaccino, ma un trattamento basato su RNA breve interferente (siRNA), pezzi di RNA a doppio filamento non codificanti che possono silenziare geni specifici. Nel 2012, la società biotecnologica Alnylam Pharmaceuticals ha avviato studi clinici sul Patisiran, un farmaco a siRNA che tratta l’amiloidosi ereditaria mediata dalla transtiretina, una malattia neurodegenerativa causata da un gene difettoso. Patisiran è incapsulato in un LNP per proteggerlo fino a raggiungere il fegato, dove poi impedisce l’espressione del gene difettoso. Patisiran è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa nel 2018.

Gli anni trascorsi nello sviluppo di questo farmaco a RNA a piccola molecola hanno dato il via al lavoro sui vaccini a mRNA. “Puoi vedere il suo riflesso nei vaccini in uso oggi”, afferma Daniel Anderson, ingegnere biomedico presso il Massachusetts Institute of Technology di Cambridge, che lavora sui farmaci a base di acido nucleico.

I primi vaccini a mRNA miravano ad altri virus. Nel 2014, Weissman ha utilizzato con successo le nanoparticelle prodotte da Acuitas Therapeutics, una società co-fondata da Cullis, per i vaccini contro Zika e l’influenza in modelli animali. Questo lavoro era in corso quando la pandemia di COVID-19 ha colpito nel 2020.

Tutti gli sforzi sono stati reindirizzati per affrontare questa nuova, enorme minaccia e i vantaggi dei vaccini a mRNA si sono fatti conoscere. A poche settimane dalla pubblicazione della sequenza genetica del coronavirus all’inizio del 2020, sia Pfizer-BioNTech che Moderna stavano sviluppando vaccini mirati alla sua proteina spike. Dopo gli studi clinici e l’autorizzazione all’uso di emergenza della FDA, le prime iniezioni del vaccino COVID-19 erano a disposizione dei pazienti prima della fine dell’anno, in netto contrasto con il consueto programma di sviluppo del vaccino lungo anni.

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Ora che è stato dimostrato il valore delle terapie a base di mRNA, i laboratori e le aziende farmaceutiche si stanno espandendo in dozzine di altre aree terapeutiche. “L’RNA può codificare qualsiasi proteina, quindi può essere adatto a una così vasta gamma di applicazioni e malattie”, afferma Maithiasson. “Il fatto che si tratti di un processo privo di cellule e che le dosi siano basse, rende la produzione più rapida e più piccola“.

Nuovi orizzonti

A breve termine, Anderson prevede di sviluppare vaccini COVID-19 ottimizzati per altre varianti di SARS-CoV-2. “La bellezza di questi vaccini è la rapidità con cui possono essere adattati per affrontare nuove forme di virus”, afferma. “E ci sono una miriade di altri vaccini a mRNA in lavorazione, per malattie che vanno dall’influenza all’HIV al cancro”.

Ma l’mRNA non deve essere utilizzato solo in un vaccino. I ricercatori stanno lavorando a trattamenti per malattie genetiche come la fibrosi cistica o malattie del fegato e muscolari. E anche l’mRNA può avere un ruolo nell’editing del genoma. Anderson ha utilizzato l’mRNA che codifica il sistema CRISPR-Cas9 per inattivare permanentemente un gene nel fegato dei topi; la società biotecnologica Intellia Therapeutics ha recentemente dimostrato che funziona anche sugli esseri umani (Gillmore, JD et al. NEJM 385 ; 2021). “È una dimostrazione estremamente eccitante di come le nanoparticelle di mRNA possono portare alla correzione genomica per la malattia“, afferma Anderson.

Cullis prevede una varietà di usi per l’mRNA come agente terapeutico. “Potrebbe essere usato come vaccino antitumorale personalizzato per colpire le proteine ​​mutanti in individui specifici. Oppure potrebbe portare a terapie antitumorali con cellule CAR-T in vivo . Le iniezioni dirette nel cervello potrebbero curare malattie come l’Alzheimer, l’Huntington e il morbo di Parkinson”, prevede il ricercatore.

“Tutti questi nuovi potenziali farmaci stanno venendo messi a fuoco ora”, afferma Cullis. “È un momento straordinariamente emozionante”.

Fonte:Nature