Ketamina- Le immagini dimostrano i diversi siti di legame nei recettori NMDA che il team UB ha scoperto essere responsabili dei distinti effetti clinici della ketamina, come anestetico ad alte dosi e come antidepressivo a dosi molto basse. L’immagine a sinistra mostra la ketamina legata nel poro centrale del recettore, che determina un’azione anestetica; quella a destra mostra la ketamina legata nei siti laterali, che determina un’azione antidepressiva. Credito: Jamie Abbott
I neuroscienziati dell’Università di Buffalo hanno identificato il sito di legame della ketamina a basso dosaggio, fornendo informazioni fondamentali su come il farmaco, spesso descritto come un farmaco miracoloso, allevi i sintomi della depressione maggiore in appena poche ore, con effetti che durano per diversi giorni.
Pubblicata su Molecular Psychiatry, la scoperta dell’UB aiuterà inoltre gli scienziati a identificare il modo in cui la depressione ha origine nel cervello e stimolerà la ricerca sull’uso della ketamina e dei farmaci simili alla ketamina per altri disturbi cerebrali.
Un farmaco salvavita
La ketamina è stata utilizzata fin dagli anni ’60 come anestetico, ma nel 2000 il primo esperimento con dosi molto più basse di ketamina ha dimostrato la sua rapida efficacia nel trattamento della depressione maggiore e dell’ideazione suicidaria.
“Grazie ai suoi effetti rapidi e duraturi, la ketamina a basso dosaggio si è rivelata letteralmente un medicinale salvavita”, afferma Gabriela K. Popescu, Ph.D., autrice principale della ricerca e Prof.ssa di biochimica presso la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences dell’UB.
Gli antidepressivi tradizionali impiegano mesi per fare effetto, il che aumenta il rischio per alcuni pazienti di agire su pensieri suicidi durante il periodo iniziale del trattamento. La ketamina fornisce un sollievo quasi immediato dai sintomi depressivi e rimane efficace per diversi giorni e fino a una settimana dopo la somministrazione. Da quando questa osservazione è stata pubblicata nei primi anni 2000, sono state istituite cliniche per la ketamina, dove il farmaco viene somministrato per via endovenosa per curare la depressione, in città in tutto il paese.
Ma il modo in cui la ketamina raggiunge un effetto antidepressivo così rapidamente è stato poco compreso a livello molecolare. Questa informazione è fondamentale per capire non solo come usare al meglio la ketamina, ma anche per sviluppare farmaci simili.
Effetti selettivi sui recettori NMDA
La ketamina si lega a una classe di recettori dei neurotrasmettitori chiamati recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). Popescu è un esperto di come questi recettori producono segnali elettrici essenziali per la cognizione, l’apprendimento e la memoria e di come questi segnali, quando disregolati, provocano sintomi psichiatrici.
“In questo articolo dimostriamo come la ketamina a concentrazioni molto basse possa influenzare l’attività solo di popolazioni selezionate di recettori NMDA“, afferma Popescu.
I recettori NMDA sono presenti in tutto il cervello e sono essenziali per mantenere la coscienza. Per questo motivo, i farmaci che agiscono indiscriminatamente su tutti i recettori NMDA, hanno effetti collaterali psichiatrici inaccettabili.
“Riteniamo che la selettività scoperta nella nostra ricerca spieghi come la ketamina a basso dosaggio possa curare la depressione maggiore e prevenire i suicidi nelle persone affette da depressione”, afferma Popescu.
La ricerca è stata innescata da un’osservazione nel suo laboratorio da parte della co-autrice Sheila Gupta, allora studentessa universitaria presso l’UB. “Sheila ha notato che quando applicata sui recettori NMDA che erano cronicamente attivi, la ketamina aveva un effetto inibitorio più forte di quanto previsto in base alla letteratura“, spiega Popescu. “Eravamo curiosi di questa discrepanza”.
Quando si scoprirono per la prima volta gli effetti antidepressivi della ketamina, i ricercatori cercarono di scoprirne il funzionamento applicandola alle correnti sinaptiche prodotte dai recettori NMDA, ma il farmaco produsse scarsi o nessun effetto.
“Questa osservazione ha spinto molti esperti a rivolgere la loro attenzione ai recettori situati al di fuori delle sinapsi, che potrebbero mediare gli effetti antidepressivi della ketamina“, afferma Popescu. “L’osservazione di Sheila secondo cui la ketamina è un inibitore più forte dei recettori attivi per periodi più lunghi ci ha spinto a cercare meccanismi diversi dal blocco della corrente continua, che si supponeva fosse l’unico effetto della ketamina sui recettori NMDA“.
Pochi laboratori con questa competenza NMDA
Il laboratorio di Popescu è tra i pochi al mondo ad avere l’esperienza necessaria per quantificare il processo mediante il quale i recettori NMDA diventano attivi. Ciò ha permesso a Popescu e ai suoi colleghi di identificare e misurare esattamente cosa cambiava durante le attivazioni NMDA quando la ketamina era presente a dosi molto basse rispetto a quando era presente a dosi elevate (anestetiche).
“Poiché monitoriamo l’attività di una singola molecola recettoriale per un lungo periodo di tempo, possiamo tracciare l’intero repertorio comportamentale di ciascun recettore e identificare quale parte del processo viene alterata quando il recettore si lega a un farmaco o quando ospita una mutazione”, spiega Popescu.
“Il meccanismo da noi scoperto suggerisce che, a basse dosi, la ketamina agisce solo sulla corrente trasportata dai recettori che erano attivi in background da un po’ di tempo, ma non sui recettori sinaptici, che subiscono solo attivazioni brevi e intermittenti“, continua.
“Ciò si traduce in un aumento immediato della trasmissione eccitatoria, che a sua volta solleva i sintomi depressivi. Inoltre, l’aumento dell’eccitazione avvia la formazione di sinapsi nuove o più forti, che servono a mantenere livelli eccitatori più elevati anche dopo che la ketamina è stata eliminata dal corpo, spiegando così il sollievo a lungo termine osservato nei pazienti”.
La ricerca dell’UB aiuta a spiegare perché dosi così basse di ketamina siano efficaci.
“I nostri risultati mostrano che livelli molto bassi di ketamina, su scala nanometrica, sono sufficienti a riempire due solchi laterali dei recettori NMDA per rallentare selettivamente i recettori extrasinaptici, alleviando la depressione. Aumentando la dose, la ketamina fuoriesce dai solchi nel poro e inizia a bloccare le correnti sinaptiche, dando inizio all’effetto anestetico“, afferma Popescu.
I coautori di Popescu del Dipartimento di Fisica della Facoltà di Scienze hanno simulato la struttura tridimensionale del recettore NMDA e previsto i residui esatti a cui si lega la ketamina nei siti laterali.
“Queste interazioni sono forti e spiegano l’elevata affinità del recettore per basse dosi di ketamina”, afferma.
“Le simulazioni mostrano che ad alte concentrazioni, ovvero quando viene utilizzata come anestetico, la ketamina si annida nel poro centrale conduttore degli ioni dei recettori, dove impedisce alla corrente ionica di fluire attraverso il recettore”, afferma Popescu.
Al contrario, a basse concentrazioni, la ketamina funziona in modo molto diverso, legandosi a due siti simmetrici sui lati del poro, in modo tale che, invece di interrompere la corrente, la ketamina rallenta l’apertura dei recettori, riducendo solo di poco la corrente.
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“Trovare il sito di legame esatto sul recettore offre il modello perfetto per sviluppare farmaci simili alla ketamina che potrebbero essere somministrati per via orale e potrebbero non avere il potenziale di dipendenza della ketamina“, afferma Popescu.
Il passo successivo naturale sarà quello di selezionare i farmaci esistenti che possono adattarsi alle scanalature laterali dei recettori NMDA, prima a livello computazionale e poi sperimentale.
Fonte:Molecular Psychiatry
