Per anni, gli scienziati hanno cercato di risolvere un mistero medico: perché le persone con diabete di tipo 1 o di tipo 2 hanno un rischio maggiore di sviluppare alcune forme di cancro?
Oggi, i ricercatori riportano una possibile spiegazione per questo doppio mistero. Hanno scoperto che il DNA subisce più danni e viene riparato meno spesso quando i livelli di zucchero nel sangue sono elevati rispetto a quando lo zucchero nel sangue è a un livello normale e sano, aumentando così il rischio di cancro.
I ricercatori presenteranno i loro risultati all’American Chemical Society (ACS) Fall 2019 National Meeting & Exposition.
“È noto da molto tempo che le persone con diabete hanno un rischio aumentato di 2,5 volte per alcuni tumori“, afferma John Termini che ha presentato i lavori durante l’incontro. Questi tipi di cancro comprendono, il cancro ovarico,al seno, rene e altri. “Poiché l’incidenza del diabete continua ad aumentare, anche il tasso di cancro probabilmente aumenterà”, dice il ricercatore.
Gli scienziati hanno sospettato che l’elevato rischio di cancro per i diabetici derivi dalla disregolazione ormonale.
“Nelle persone con diabete di tipo 2, la loro insulina non trasporta efficacemente il glucosio nelle cellule”, spiega Termini. “Quindi il pancreas produce sempre più insulina e sviluppano quella che viene chiamata iperinsulinemia”.
Oltre a controllare i livelli di glucosio nel sangue, l’ ormone insulina può stimolare la crescita cellulare, eventualmente portando al cancro. Inoltre, la maggior parte delle persone con diabete di tipo 2 sono in sovrappeso e il loro tessuto adiposo in eccesso produce livelli più elevati di adipochine rispetto a quelle con un peso sano.
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Questi ormoni promuovono l’infiammazione cronica, che è collegata al cancro. “L’idea più comune è che l’aumento del rischio di cancro ha a che fare con gli ormoni”, afferma Termini”.
Termini, che è alla City of Hope, un centro di ricerca e cura per il cancro e il diabete, ha avuto un’idea diversa. Si chiedeva se i livelli elevati di glucosio nel sangue osservati nel diabete potessero danneggiare il DNA, rendendo instabile il genoma, portando così al cancro.
Quindi Termini e colleghi hanno cercato un tipo specifico di danno sotto forma di basi di DNA chimicamente modificate, conosciute come addotti, nella coltura dei tessuti e nei modelli di diabete dei roditori.
In effetti, hanno trovato un addotto del DNA, chiamato N 2-(1-carbossietil) -2′-desossiguanosina, o CEdG che si verificava più frequentemente nei modelli diabetici rispetto alle normali cellule o topi. Inoltre, alti livelli di glucosio hanno interferito con il processo delle cellule per fissarlo.
“L’esposizione a livelli elevati di glucosio porta sia a addotti del DNA sia alla soppressione della loro riparazione, che in combinazione potrebbero causare instabilità del genoma e cancro“, afferma Termini.
Di recente, Termini e colleghi hanno completato uno studio clinico che ha misurato i livelli di CEdG, nonché la sua controparte nell’RNA (CEG), nelle persone con diabete di tipo 2. Come nei topi, le persone con diabete avevano livelli significativamente più alti sia di CEdG che di CEG rispetto alle persone senza la malattia.
Ma il team non si è fermato qui. I ricercatori volevano determinare le ragioni molecolari per cui gli addotti non venivano riparati correttamente dalle cellule. Hanno identificato due proteine che sembrano essere coinvolte: il fattore di trascrizione HIF1α e la proteina di segnalazione mTORC1, che mostrano entrambi una minore attività nel diabete.
HIF1α attiva diversi geni coinvolti nel processo di riparazione.
“Abbiamo scoperto che se stabilizziamo l’HIF1α in un ambiente ad alto contenuto di glucosio, aumentiamo la riparazione del DNA e riduciamo il danno al DNA“, afferma Termini. “E mTORC1 in realtà controlla HIF1α, quindi se stimoli mTORC1, stimoli HIF1α“.
Secondo Termini, esistono già diversi farmaci che stimolano HIF1α o mTORC1. I ricercatori hanno in programma di verificare se questi farmaci riducono il rischio di cancro nei modelli di animali diabetici e, in tal caso, li testeranno sull’uomo.
Termini osserva che la metformina, un farmaco antidiabetico comune che aiuta a ridurre i livelli di glucosio nel sangue, stimola anche la riparazione del DNA.
“Stiamo esaminando la metformina in combinazione con farmaci che stabilizzano specificamente HIF1α o migliorano la segnalazione di mTORC1 in modelli animali diabetici”, afferma il ricercatore.
Nel frattempo, un modo più immediato per i diabetici di ridurre il rischio di cancro potrebbe essere un migliore controllo della glicemia. “Sembra una soluzione così semplice, ma per la maggior parte delle persone è estremamente difficile mantenere il controllo glicemico”, afferma Termini.
