Fulmini verde lime balenarono caoticamente sullo schermo del computer, uno spettacolo che sbalordì il neuroscienziato studioso del cancro, Humsa Venkatesh. Era la fine del 2017 e stava osservando una tempesta di attività elettrica nelle cellule di un tumore al cervello umano chiamato glioma.
Venkatesh si aspettava un piccolo chiacchiericcio di sottofondo tra le cellule cerebrali cancerose, proprio come avviene tra quelle sane. Ma le conversazioni erano continue e rapide. “Potevo vedere queste cellule tumorali accendersi“, dice Venkatesh, che allora era ricercatore post-dottorato presso la Stanford University School of Medicine di Stanford, in California. “Erano così chiaramente elettricamente attive”.
Cominciò immediatamente a pensare alle implicazioni. Gli scienziati semplicemente non avevano considerato che le cellule tumorali, anche quelle del cervello, potessero comunicare tra loro fino a questo punto. Forse la costante comunicazione elettrica del tumore lo stava aiutando a sopravvivere o addirittura a crescere. “Vedere le cellule vibrare di così tanta attività è stato davvero strabiliante”, afferma Venkatesh, che ora frequenta la Harvard Medical School di Boston, nel Massachusetts.
Il lavoro di Venkatesh faceva parte di un articolo del 2019 su pubblicato su Nature insieme a un altro articolo che giungeva alla stessa conclusione: i gliomi sono elettricamente attivi. I tumori possono persino collegarsi ai circuiti neurali e ricevere la stimolazione direttamente dai neuroni, il che li aiuta a crescere.
I risultati sono stati fondamentali nel campo emergente delle neuroscienze sul cancro, in cui i ricercatori stanno analizzando i molti modi in cui il cancro, anche al di fuori del cervello, coopta il sistema nervoso a proprio vantaggio. Allo stesso modo in cui i tumori reclutano vasi sanguigni per nutrirsi e crescere, il cancro fa affidamento sul sistema nervoso per tutto, dall’inizio alla diffusione.
L’interazione tra oncologia e neuroscienze sta appena iniziando a svelarsi in questa parte, un tempo trascurata, dell’ambiente del tumore. Gli scienziati stanno iniziando a capire quali neuroni e segnali sono coinvolti, ma le nuove interazioni con il sistema immunitario stanno rendendo la storia ancora più complicata. Mentre i ricercatori approfondiscono la relazione tra cancro e sistema nervoso, stanno emergendo terapie che prendono di mira queste connessioni. Alcuni di questi trattamenti utilizzano farmaci esistenti per migliorare i risultati nelle persone affette da cancro.
“Il nostro obiettivo è aiutare i pazienti”, afferma la biologa oncologa Erica Sloan della Monash University di Melbourne, in Australia. “Sì, c’è il piacere intellettuale di capire cosa succede a livello biologico. Ma l’obiettivo chiave è: ‘Come traduciamo tutto questo?’ ”.
Invasione e persuasione
Gli scienziati hanno individuato per la prima volta i collegamenti tra cellule tumorali e neuroni quasi 200 anni fa. A metà del diciannovesimo secolo, l’anatomista e patologo francese Jean Cruveilhier descrisse un caso in cui il cancro al seno aveva invaso il nervo cranico responsabile dei movimenti e delle sensazioni facciali.
Questo è stato il primo resoconto di invasione perineurale, in cui le cellule tumorali si intrecciano dentro e intorno ai nervi e poi si diffondono. Il fenomeno è un segno di un tumore aggressivo e prefigura scarsi esiti di salute.
“Per molto tempo, gli scienziati e gli operatori sanitari hanno pensato che i nervi fungessero passivamente da autostrada per trasportare il cancro e il dolore ad esso associato. Molti vedevano il sistema nervoso come “la vittima”, la struttura che viene distrutta o danneggiata dal cancro”, dice la neuro-oncologa Michelle Monje della Stanford University School of Medicine, che era la consulente di Venkatesh.
Ma alla fine degli anni ’90, l’uropatologo Gustavo Ayala, ora presso l’Health Science Center dell’Università del Texas a Houston, iniziò a studiare l’interazione un po’ più da vicino. Posizionò i nervi dei topi in piastre punteggiate di cellule umane di cancro alla prostata. Nel giro di 24 ore, sui nervi iniziarono a svilupparsi piccoli rami chiamati neuriti, che si protendevano verso le cellule malate. Una volta stabilito il contatto, il cancro ha viaggiato lungo i nervi fino a raggiungere i corpi cellulari neuronali.
I nervi non erano solo spettatori: cercavano attivamente una connessione con il cancro. “Ho pensato che tutto ciò che avevo osservato fosse reale e ho deciso di farne la mia carriera”, dice Ayala. Ben presto Ayala divenne noto come “il ragazzo nervoso”. “La gente non mi prendeva in giro, ma non condivideva il mio interesse per il campo“, dice.
Nel 2008, Ayala riportò un altro strano fenomeno. I tumori della prostata prelevati da persone sottoposte a intervento chirurgico contenevano più fibre nervose, note come assoni, rispetto ai campioni prelevati da prostate sane.
Non tutti però hanno trovato strano questo risultato. Alcuni scienziati cominciavano a considerare i tumori come organi essi stessi, perché contengono più tipi di cellule, una struttura di impalcatura, vasi sanguigni e altri elementi che li distinguono dall’essere ammassi di cellule tumorali.
“Ma mancava un pezzo nel panorama: erano i nervi”, afferma Claire Magnon, biologa oncologa presso l’Istituto nazionale francese di sanità e ricerca medica di Parigi.
Questa intuizione ha portato a un articolo innovativo nel 2013. Lei e i suoi colleghi hanno documentato la crescita delle fibre nervose all’interno e attorno ai tumori della prostata nei topi. Inoltre, la rottura delle connessioni con il sistema nervoso fermò la malattia. In pochi anni, una valanga di ricerche ha dimostrato che la stessa cosa accade anche in altri tumori, compresi quelli dello stomaco, del pancreas e della pelle. Alcuni dei nervi recisi portano dolore associato al cancro e i ricercatori sapevano già che bloccare questi percorsi nelle persone affette da cancro al pancreas avrebbe potuto portare sollievo.
“Le stelle erano in un certo senso allineate”, afferma il neuroscienziato Brian Davis dell’Università di Pittsburgh in Pennsylvania. I risultati convergenti hanno mostrato “che questa componente del microambiente tumorale, che era stata sostanzialmente ignorata, giocava un certo ruolo”.
Colpire un nervo scoperto
Ma scoprire da dove provengono questi nervi che infiltrano il cancro, ha sconcertato i ricercatori. Il lavoro condotto negli anni successivi ha suggerito che le cellule del tumore possono trasformarsi in neuroni, o almeno acquisire caratteristiche simili ai neuroni. E nel 2019, Magnon e i suoi colleghi hanno segnalato un’altra origine. Hanno visto cellule chiamate progenitori neurali viaggiare attraverso il sangue fino ai tumori della prostata nei topi, dove si sono depositate e si sono trasformate in neuroni. In qualche modo, i tumori stavano influenzando la regione del cervello che contiene queste cellule, un’area chiamata zona subventricolare. Nei topi, queste cellule sono note per aiutare a guarire alcune condizioni cerebrali, come l’ictus. Alcune prove suggeriscono che la stessa regione produce neuroni negli esseri umani adulti, sebbene l’idea sia controversa.
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L’anno successivo, un altro team scoprì che il cancro può costringere i neuroni a cambiare identità. In uno studio sul cancro orale nei topi, i ricercatori hanno scoperto che un gruppo di nervi che trasmettono sensazioni al cervello, chiamati neuroni sensoriali, acquisivano caratteristiche di un diverso tipo di neurone che di solito è raro nella cavità orale: i neuroni simpatici, che sono responsabili per la risposta “lotta o fuga” .
Una cellula immunitaria (a sinistra) accanto a una cellula di un cancro del sistema nervoso chiamato ependimoma. Crediti: Eye of Science/Science Photo Library.
“Ora indossano due cappelli”, afferma il neuroscienziato del cancro Moran Amit dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas a Houston, che ha co-condotto lo studio. La trasformazione potrebbe aiutare la crescita del tumore, perché è stato dimostrato che i nervi simpatici apportano benefici ad alcuni tumori.
Ma le relazioni tra i tipi di nervi e i loro effetti sui tumori sono complicate. Nel pancreas, ad esempio, esiste una spinta e una trazione tra due tipi di nervi che hanno effetti opposti sui tumori. I nervi simpatici partecipano ad un circolo vizioso che favorisce la crescita del cancro. Rilasciano segnali che ordinano alle cellule malate di secernere una proteina chiamata fattore di crescita nervosa, che attira più fibre nervose. Le loro controparti – i nervi parasimpatici, responsabili della risposta “riposa e digerisci” – inviano messaggi chimici che ostacolano la progressione della malattia.
Ma nel cancro allo stomaco, i segnali parasimpatici agiscono in modo opposto, incoraggiando la crescita del tumore. E nel cancro alla prostata, entrambi i tipi di tumori aiutano i nervi, con i nervi simpatici che aiutano durante le prime fasi dello sviluppo del cancro e i nervi parasimpatici che aumentano la diffusione nella fase successiva.
“Ogni cancro è leggermente diverso nel modo in cui interagisce con il sistema nervoso“, afferma il gastroenterologo Timothy Wang della Columbia University di New York City. Ciò significa che gli obiettivi terapeutici devono essere specifici per il tipo di cancro e per il modo in cui il cancro si connette o utilizza il sistema nervoso.
I neuroni possono avere effetti diretti sui tumori, oppure possono agire indirettamente, indebolendo il sistema immunitario in modo che non possa combattere i tumori con la stessa efficacia. Una scoperta del 2022 suggerisce uno di questi meccanismi: una sostanza chimica chiamata peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), che viene rilasciata dai nervi sensoriali, può reprimere l’attività di alcune cellule immunitarie, rendendole impreparate a scongiurare il cancro.
I neuroni possono sopprimere l’attività delle cellule immunitarie per mantenersi al sicuro, perché un’eccessiva infiammazione può danneggiarli. “Quindi, non solo i nervi forniscono un percorso e un’impalcatura per la diffusione del cancro”, afferma il neuroscienziato Jami Saloman dell’Università di Pittsburgh, “ma sembrano anche fornire un porto sicuro“.
“Un tumore può “infilarsi nei nervi”, dice Davis, “dove è protetto sia dal sistema immunitario che dai farmaci perché i farmaci hanno difficoltà a penetrare nei nervi. Le cellule tumorali possono restare lì mentre aspettano che passi la tempesta dei farmaci biologici e della chemioterapia“, osserva. “E poi possono riemergere”.
Acquisizione centrale
Alcuni dei tumori più aggressivi colpiscono il cervello. Come hanno scoperto Venkatesh e altri, le cellule tumorali formano addirittura sinapsi dirette con i neuroni, i cui segnali le aiutano a crescere.
Un articolo pubblicato insieme ai due articoli del 2019 sul cancro al cervello ha dimostrato che anche le metastasi del cancro al seno nel cervello potrebbero formare connessioni simili a sinapsi. E ricerche precedenti hanno collegato le metastasi cerebrali al deterioramento cognitivo.
Esistono ancora altri modi in cui i tumori al cervello sembrano agire come cellule cerebrali. Lo scorso novembre, il laboratorio di Monje ha riferito che i gliomi rafforzano i loro input neuronali utilizzando un classico metodo di segnalazione cerebrale. Quando esposte a una proteina che aiuta i neuroni a crescere, chiamata fattore neurotrofico derivato dal cervello, le cellule di glioma rispondono generando più recettori che possono ricevere segnali dai neuroni.
“È esattamente lo stesso meccanismo utilizzato dai neuroni sani nell’apprendimento e nella memoria“, afferma Monje. “Il cancro in realtà non inventa nulla di nuovo, si limita a dirottare processi che già esistono“.
Fonte:Nature
