Tumori polmonari-Immagine Credit Public Domain-
Una proteina che si trova comunemente ad alti livelli nelle cellule tumorali del polmone controlla un importante percorso immunosoppressivo che consente ai tumori polmonari di eludere l’attacco immunitario, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine.
La scoperta potrebbe accelerare lo sviluppo di trattamenti che superano questo meccanismo di difesa del tumore e migliorare i risultati per i malati di cancro ai polmoni.
Nello studio, che appare il 9 gennaio su Nature Communications, i ricercatori hanno analizzato set di dati sul cancro del polmone umano ed eseguito esperimenti in modelli preclinici di cancro del polmone per dimostrare che il fattore di trascrizione XBP1s migliora la sopravvivenza del tumore sopprimendo l’attività anticancro delle cellule immunitarie vicine.
I ricercatori hanno scoperto che XBP1s esercita questo effetto guidando la produzione di una potente molecola immunosoppressiva, la prostaglandina E2.
“Abbiamo scoperto che XBP1s fa parte di un importante percorso nelle cellule tumorali che regola l’ambiente immunitario locale nei tumori polmonari e può essere disabilitato per aumentare l’immunità antitumorale“, ha affermato il co-autore senior dello studio Dr. Vivek Mittal, Gerald J. Ford -Wayne Isom, Professore di Chirurgia Cardiotoracica e Direttore del Neuberger Berman Lung Cancer Laboratory presso Weill Cornell Medicine.
L’altro co-autore senior dello studio è il Dr. Juan Cubillos-Ruiz, William J. Ledger, MD, Distinguished Associate Professor for Infection and Immunology in Obstetrics and Gynecology e co-leader del Cancer Biology Program presso il Meyer Cancer Center alla Weill Cornell Medicine. Il primo autore è il Dr. Michael Crowley, che ha completato il suo dottorato nel laboratorio del Dr. Mittal nel 2021.
Ci sono quasi 250.000 nuovi casi di cancro ai polmoni ogni anno negli Stati Uniti e più di 130.000 decessi per cancro ai polmoni, secondo l’American Cancer Society, rendendo questa forma di cancro la principale causa di mortalità per cancro nel paese. La stragrande maggioranza dei casi è di un tipo chiamato carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), che viene spesso diagnosticato in fase avanzata di progressione.
Trattamenti più recenti che tentano di smantellare le difese immunosoppressive dei tumori o di attaccare i tumori con cellule immunitarie ingegnerizzate hanno mostrato risultati promettenti contro altri tipi di cancro, ma hanno avuto un successo molto limitato contro il NSCLC. I ricercatori ritengono che ciò sia dovuto agli ulteriori meccanismi di soppressione immunitaria non ancora scoperti del NSCLC. Gran parte della ricerca ora è volta a scoprire e trovare modi per smantellare questi ulteriori percorsi.
Nello studio, i ricercatori si sono concentrati sul braccio IRE1α-XBP1 della risposta proteica spiegata, un percorso che è cronicamente sovraregolato in molti tumori. Precedenti studi su altri tipi di tumore hanno trovato prove che questo percorso non solo promuove direttamente la sopravvivenza e la progressione dei tumori, ma aiuta anche a sopprimere l’attività antitumorale delle cellule immunitarie vicine. Eppure il ruolo del percorso nel NSCLC è rimasto in gran parte inesplorato.
Quando IRE1α viene attivato nelle cellule sottoposte a stress, inizia a produrre XBP1, un fattore di trascrizione multitasking che controlla l’espressione di diversi programmi genici in un modo specifico del contesto. I ricercatori hanno analizzato i livelli di espressione del gene che codifica per XBP1 da un ampio set di campioni di NSCLC umani catalogati in un database nazionale e hanno trovato prove che i pazienti i cui tumori avevano livelli di XBP1 più elevati avevano peggiori possibilità di sopravvivenza. Coerentemente con tale scoperta, hanno dimostrato che l’eliminazione di IRE1α o XBP1 nei tumori simili a NSCLC nei topi ha portato alla regressione del tumore e a una sopravvivenza notevolmente migliorata.
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Ulteriori indagini hanno rivelato che la delezione di XBP1 nelle cellule NSCLC compromette la crescita del tumore principalmente consentendo al sistema immunitario di attaccare il tumore in modo molto più efficace. Gli scienziati hanno scoperto che gli XBP1, quando prodotti all’interno delle cellule tumorali, aumentano la produzione di una molecola fortemente immunosoppressiva chiamata prostaglandina E2, che viene secreta nel microambiente tumorale dove sopprime efficacemente l’attività antitumorale delle cellule immunitarie.
I risultati suggeriscono che la disabilitazione di IRE1α-XBP1 potrebbe essere una buona strategia di trattamento per NSCLC e potrebbe funzionare particolarmente bene in combinazione con altri approcci immunoterapici.
“Il target IRE1α-XBP1 potrebbe rappresentare un approccio terapeutico molto utile su due fronti che controlla la progressione del cancro del polmone inducendo al tempo stesso un’immunità protettiva antitumorale”, ha affermato il Dott. Cubillos-Ruiz.
“Ora siamo molto interessati a trovare modi per indirizzare selettivamente un farmaco che blocca l’IRE1α alle cellule tumorali”, ha affermato il Dott. Mittal, che è anche membro del Meyer Cancer Center.
Nell’ambito dello studio, i ricercatori hanno anche mappato la “firma” dell’attività genica causata dall’eliminazione di IRE1α nei tumori NSCLC di topo. Hanno scoperto che la presenza di questa stessa firma genica nei tumori NSCLC umani prevedeva una migliore sopravvivenza del paziente. “Un test clinico basato su questa firma potrebbe essere utile, in futuro, per prevedere i risultati e selezionare trattamenti ottimali per i tumori polmonari”, hanno affermato gli autori.
Fonte:Nature Communications
