Come gli oppioidi bloccano il dolore

Oppioidi-Immagine Credit Pixabay/CC0 Dominio pubblico-

Il corpo umano produce naturalmente sostanze simili agli oppioidi, come le endorfine, che bloccano la percezione del dolore e aumentano la sensazione di benessere. Allo stesso modo, i farmaci oppioidi, tra cui la morfina o il fentanil, sono ampiamente utilizzati per alleviare il dolore intenso. Tuttavia, il loro uso è associato ad un alto rischio di dipendenza e assuefazione, e il loro eccessivo uso improprio provoca più di 350.000 morti annuali in tutto il mondo.

I ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE) hanno confrontato l’azione degli oppioidi naturali e di quelli terapeutici. Questi ultimi penetrano all’interno delle cellule per attivare i recettori degli oppioidi , mentre gli oppioidi naturali non riescono ad entrare nelle cellule e attivano solo i recettori situati sulla superficie cellulare. La posizione dei recettori attivati ​​potrebbe quindi spiegare perché i farmaci oppioidi innescano risposte fisiologiche molto diverse da quelle indotte dagli oppioidi naturali. La ricerca, pubblicata il 19 aprile su Science Advances, potrebbe aiutare a sviluppare farmaci più sicuri ed efficaci che imitano meglio gli oppioidi naturali.

Gli oppioidi sono costituiti da un ampio gruppo di farmaci antidolorifici, molto potenti, ma con effetti collaterali potenzialmente gravi. La risposta dell’organismo umano a questi farmaci è governata dai recettori oppioidi che appartengono a una grande famiglia di recettori di membrana chiamati GPCR, che sono presenti in tutte le nostre cellule e mediano un’ampia gamma di funzioni fisiologiche, dalla vista e dall’olfatto alla funzione cerebrale. I farmaci oppioidi attivano questi recettori nei neuroni, inducendo così segnali che bloccano la sensazione di dolore.

Ma perché gli effetti dei diversi oppioidi variano? E perché scatenano effetti collaterali così gravi? 

“Avevamo scoperto in precedenza che alcuni oppioidi non solo interagiscono con i recettori presenti sulla superficie delle cellule, ma hanno anche la capacità di entrare all’interno delle cellule per attivare i recettori intracellulari”, afferma Miriam Stoeber, assistente Professore presso il Dipartimento di fisiologia e metabolismo cellulare, Facoltà di Medicina dell’UNIGE, che ha condotto questa ricerca. “Questo ha qualche implicazione su come il corpo reagisce agli oppioidi naturali e terapeutici? Questo è ciò che volevamo accertare. Inoltre, poiché un terzo di tutti i farmaci attualmente esistenti prende di mira i GPCR, comprendere l’esatto ruolo dei recettori intracellulari potrebbe avere implicazioni terapeutiche molto ampie“.

La localizzazione è fondamentale per definire una risposta

Sfruttando i nuovi strumenti molecolari che hanno sviluppato, i ricercatori hanno studiato il funzionamento dei recettori degli oppioidi con una risoluzione spaziale senza precedenti. “Invece di osservare i cambiamenti che si verificano su scala cellulare intera, siamo stati in grado di dettagliare ciò che accade in diversi punti all’interno delle cellule”, spiegano Arthur Radoux e Lucie Oberhauser, ricercatori del laboratorio di Miriam Stoeber e co-primi autori dello studio.

“Per fare ciò, abbiamo sviluppato biosensori che ci hanno permesso di rilevare nelle cellule viventi se i recettori presenti in posizioni specifiche all’interno o sulle cellule sono attivati ​​e in grado di avviare una risposta“. Combinando questi nuovi strumenti con analisi dell’espressione genica e della regolazione delle proteine, gli scienziati sono stati in grado di dimostrare che la posizione dell’attivazione dei GPCR modifica la risposta innescata dagli oppioidi e, di conseguenza, i segnali coinvolti nel sollievo dal dolore.

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Il ruolo chiave dei lipidi di membrana

In una seconda fase, i ricercatori hanno voluto determinare i meccanismi responsabili di queste diverse risposte. “Ci siamo concentrati in particolare sui lipidi di membrana, poiché recenti ricerche hanno dimostrato che possono interagire con determinate proteine ​​​​di segnalazione e modificare le risposte attivate dai recettori“, afferma Miriam Stoeber.

E infatti, i tipi di lipidi che circondano il GPCR influenzano le risposte che trasmettono. Questo ruolo cruciale dei lipidi potrebbe anche spiegare le variazioni negli effetti dei farmaci oppioidi. “Speriamo ora di scoprire se i cambiamenti nei lipidi di membrana che si verificano nelle malattie metaboliche, come il diabete, possono influenzare l’efficacia e gli effetti indesiderati dei farmaci GPCR“, aggiunge Miriam Stoeber.

Il fatto che la localizzazione dei recettori modifichi le risposte cellulari potrebbe spiegare le differenze di effetti ed effetti collaterali innescati dagli oppioidi naturali e terapeutici. “Per confermare questa ipotesi, stiamo pianificando esperimenti in vivo, con l’obiettivo finale di progettare terapie più mirate con una maggiore efficacia e ridurre gli effetti collaterali”, conclude Miriam Stoeber.

Fonte:Science Advances