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Uno studio sui topi suggerisce farmaci che potrebbero essere utili nel trattamento di COVID 19 grave.
Il modo esatto in cui il coronavirus uccide è un mistero. Ma parte del problema potrebbe essere una partnership tra solo due sostanze chimiche del sistema immunitario che innesca danni mortali agli organi.
“Nei topi, una combinazione di sostanze chimiche immunitarie chiamate TNF alfa e interferone gamma fa scattare una catena domino di reazioni biochimiche che alla fine porta a tre tipi di morte cellulare”, riferiscono i ricercatori il 29 ottobre su bioRxiv.org. Quell’ondata di morte cellulare alimenta ulteriormente un’escalation di sostanze chimiche immunitarie, nota come tempesta di citochine che porta a una maggiore morte cellulare e provoca danni ai tessuti e agli organi.
Se lo stesso processo si verifica nelle persone con COVID-19 grave, la ricerca indica diversi farmaci esistenti che potrebbero aiutare a calmare la tempesta di citochine e prevenire malattie gravi o potrebbero favorire il recupero.
I risultati preliminari di questo studio, tuttavia, non sono stati ancora sottoposti a peer review.
Secondo l’immunologo Thirumala-Devi Kanneganti del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, Tennessee, uno studio dopo l’altro ha scoperto che le persone con COVID-19 grave hanno livelli elevati di sostanze chimiche stimolanti l’infiammazione chiamate citochine nel sangue rispetto alle persone sane. il meccanismo con cui le citochine possono portare a insufficienza d’organo e morte non è purtroppo noto.
Kanneganti e colleghi hanno selezionato otto delle citochine più comunemente elevate nei pazienti COVID-19 gravemente malati per vedere come le citochine influenzano le cellule in esperimenti di laboratorio. Da sola, nessuna delle citochine ha causato danni alle cellule dei macrofagi che combattono le infezioni. Ma quando i ricercatori hanno trattato i macrofagi con un cocktail di tutte e otto le citochine, “abbiamo assistito a una drammatica morte cellulare, incredibile davvero..”, dice Kanneganti.
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Il team ha quindi provato varie combinazioni di citochine e ha scoperto che solo l’accoppiamento di TNF alfa e gamma interferone era mortale per i macrofagi.
“Ciò è sorprendente”, afferma Mohamed Lamkanfi, immunologo dell’Università di Ghent in Belgio, che non è stato coinvolto nello studio. “Quelle citochine sono state studiate per decenni e in precedenza non erano implicate nell’uccisione delle cellule“.
Questa coppia mortale non uccide solo le cellule. “Quando abbiamo iniettato la combinazione di TNF e interferone gamma, i topi sono morti come mosche entro 10 ore“, dice Kanneganti. “E quei topi avevano sintomi simili a quelli osservati nelle persone con COVID-19 grave, come un basso numero di cellule T che combattono le infezioni e segni di danni al fegato e ai tessuti”.
Successivamente, Kanneganti e i suoi colleghi hanno scoperto come le due citochine uccidono cellule e topi. In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che la combinazione innesca tre tipi di morte cellulare: apoptosi, piroptosi e necroptosi.
L’apoptosi è un tipo tranquillo di morte cellulare programmata che si verifica spesso, anche nelle persone sane. È necessaria per il corretto sviluppo e salute, inclusa la prevenzione del cancro. Le cellule infettate da un virus spesso attivano questo meccanismo di autodistruzione. La loro morte e la loro rimozione dal corpo possono aiutare a proteggere altre cellule dall’infezione.
La piroptosi e la necroptosi sono più disordinate, causando la fuoriuscita delle cellule dalle loro viscere e il rilascio di citochine e detriti che possono innescare più infiammazioni. “I ricercatori sapevano che queste morti più cruente sono coinvolte in alcune condizioni infiammatorie, ma prima non si sapeva che l’apoptosi irritava il sistema immunitario“, dice Kanneganti.
L’attivazione di tutti e tre i tipi di morte cellulare insieme – un processo che produce infiammazione che Kanneganti chiama PANoptosi – porta a una tempesta di citochine in continua crescita che è “come un uragano“.
I ricercatori hanno pensato che queste tre varietà di morte cellulare fossero innescate da diversi interruttori biochimici. Ma il gruppo di Kanneganti ha scoperto che tutti e tre i tipi di morte possono derivare da una singola reazione a catena, o percorso. All’inizio del percorso biochimico si trovano proteine note come STAT1 e JAK. Azioni chimiche inappropriate di entrambi sono state implicate in alcuni tipi di cancro e gli inibitori di queste proteine sono in fase di sperimentazione nelle terapie antitumorali.
Un inibitore di JAK, un farmaco chiamato Baricitinib, è già in fase di test contro il coronavirus SARS-CoV-2 ( SN: 5/13/20 ). Prove preliminari suggeriscono che quando somministrato a pazienti ospedalizzati insieme al farmaco antivirale Remdesivir, Baricitinib può ridurre le degenze ospedaliere anche più di quanto sia stato dimostrato con il solo Remdesivir.
I ricercatori hanno anche scoperto che il blocco del TNF alfa e dell’interferone gamma ha protetto i topi infettati da SARS-CoV-2, dalla morte. I topi con altre condizioni infiammatorie erano anche protetti dalla morte quando entrambe le citochine erano bloccate e in misura minore quando solo una era bloccata. “Questi risultati suggeriscono che entrambe le citochine devono essere bloccate per avere un effetto“, dice Lamkanfi.
Esistono farmaci e anticorpi che bloccano le due sostanze chimiche immunitarie e sono usati per trattare alcune malattie autoimmuni. Ad esempio, gli inibitori del TNF alfa sono usati per trattare il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e l’artrite reumatoide e psoriasica.
“I dati di Kanneganti sono convincenti che le due citochine potrebbero essere coinvolte in ciò che non va nei pazienti con COVID-19 gravemente malati”, afferma Craig Coopersmith, ricercatore sulla sepsi e Direttore dell’Emory Critical Care Center di Atlanta. “È meccanicamente affascinante e offre molteplici potenziali bersagli farmacologici che vale la pena esplorare”, afferma. Ma è scettico sul fatto che il blocco delle due citochine sarà efficace nelle persone come lo era nei topi. “Ho curato la sepsi del topo 15 volte e so che i miei colleghi hanno curato la COVID del topo”, dice. “Ma “la maggior parte delle volte quando fai le prove sulle persone, si rivelano negative. E solo perché un farmaco potrebbe plausibilmente funzionare non significa che lo farà, ovviamente. Ad esempio, un farmaco anticorpo chiamato Tocilizumab, che blocca un’altra citochina chiamata IL-6, non ha mostrato alcun beneficio per il trattamento di COVID-19 in recenti studi clinici ( SN: 10/23/20 )”.
“Nelle persone, la triade di morte cellulare innescata dal TNF alfa e dall’interferone gamma non è necessariamente l’unica cosa che uccide i pazienti COVID-19″, sottolinea Coopersmith. “Anche la coagulazione del sangue, i problemi cardiovascolari e i danni ai polmoni causati dalla ventilazione meccanica sono problemi importanti. Tuttavia, il nuovo “studio meccanicisticamente fenomenale” offre ai ricercatori un buon punto di partenza per scoprire cosa non va nelle persone con COVID-19 grave e imparare come risolvere il problema”.
Fonte: Science
