Combinazione di farmaci potrebbe sconfiggere il cancro al pancreas

Cancro al pancreas-Immagine: i tumori pancreatici del topo erano significativamente più piccoli dopo essere stati trattati con una combinazione di inibitore di KRAS MRTX1133 e inibitore di ERBB Afatinib (riga in basso), rispetto a nessun trattamento (riga in alto) o trattati con Afatinib (seconda riga) o MRTX1133 (terza e quarta riga) solo. Credito: UC San Diego Health Sciences-

Le mutazioni nel gene KRAS sono la causa principale del cancro al pancreas. La proteina risultante controlla molteplici percorsi di segnalazione coinvolti nella crescita e nella sopravvivenza cellulare. Nel cancro, il gene è mutato per essere permanentemente “attivo”, spingendo le cellule a moltiplicarsi eccessivamente e formare tumori.

Nuovi farmaci sono stati recentemente sviluppati per inibire KRAS e sembrano essere terapeuticamente promettenti. Tuttavia, il cancro al pancreas è particolarmente incline alla resistenza ai farmaci. La maggior parte dei farmaci funziona solo per un breve periodo di tempo prima che il cancro si faccia strada intorno a loro.

Precedenti esperimenti hanno rivelato una potenziale ragione per cui: un gruppo di geni a monte di KRAS, chiamato ERBB, sembra diventare sovraregolato in risposta all’inibizione di KRAS. In altre parole, quando KRAS diminuisce, ERBB sale e fa risalire di nuovo KRAS e altri geni correlati.

Per cercare di battere questa potenziale fonte di resistenza ai farmaci, i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno testato una nuova combinazione di farmaci. I risultati, pubblicati su Cancer Research, rivelano che la combinazione di farmaci è notevolmente più efficace e meno incline alla resistenza rispetto al trattamento con il solo inibitore KRAS. Gli autori ora raccomandano che la combinazione di farmaci venga testata in studi clinici per malati di cancro umani.

“Gli inibitori di KRAS hanno il potenziale per cambiare completamente il panorama del trattamento del cancro al pancreas“, ha affermato il co-autore senior Herve Tiriac, Ph.D., assistente ricercatore presso il Dipartimento di Chirurgia della UC San Diego School of Medicine e Moores Cancer Center presso l’UC San Diego. “Tuttavia, dobbiamo fare molti test iniziali per ottimizzare la terapia KRAS, altrimenti gli studi clinici potrebbero ottenere molti dati negativi“.

Lo studio è stato il primo a confermare che le cellule pancreatiche umane trattate con l’inibitore KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics) sviluppano effettivamente resistenza ai farmaci e aumentano la loro espressione di ERBB. Ma questa resistenza potrebbe essere superata combinando il farmaco con l’inibitore pan-ERBB Afatinib approvato dalla FDA.

La combinazione di MRTX1133 e Afatinib ha anche ridotto il numero di cellule tumorali sopravvissute più del solo MRTX1133. Questo accoppiamento si è rivelato più efficace rispetto alla combinazione di MRTX1133 con inibitori o farmaci dell’EGFR mirati a diverse molecole a valle di KRAS.

Le cellule tumorali del pancreas erano così “squisitamente vulnerabili” a MRTX1133 e Afatinib che i farmaci hanno mostrato un’interazione sinergica, il che significa che i benefici dell’uso dei due farmaci insieme erano persino maggiori della somma dell’effetto individuale di ciascuno. In altre parole, l’associazione di farmaci era maggiore della somma delle sue parti.

I ricercatori hanno anche testato i farmaci in un modello murino vivo di cancro al pancreas e hanno scoperto che i topi trattati con entrambi i farmaci sono sopravvissuti significativamente più a lungo di quelli trattati con entrambi i farmaci da soli. L‘uso di modelli umani e murini di cancro al pancreas, colture cellulari 2D e organoidi 3D e misurazioni in vitro e in vivo è uno dei principali punti di forza dello studio.

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“La sinergia tra MRTX1133 e Afatinib è stata notevole e incoraggiamo fortemente la sperimentazione clinica di questa combinazione di farmaci per i pazienti con carcinoma pancreatico“, ha affermato il co-autore senior dello studio, Andrew Lowy, MD, Professore presso il Dipartimento di Chirurgia e capo della Divisione di Oncologia chirurgica presso la UC San Diego School of Medicine e Direttore clinico per la chirurgia del cancro presso il Moores Cancer Center.

Fonte: Cancer Research