Colite ulcerosa-Immagine: bioingegneria e caratterizzazione della nicchia immunitaria combinatoria immunosoppressiva colon-specifica. Credito:Nature Biomedical.
Sfruttando i meccanismi che consentono alle cellule tumorali di eludere l’attacco immunitario, i ricercatori dell’UT Southwestern Medical Center hanno sviluppato una nuova strategia in modelli animali che ha il potenziale per il trattamento della colite ulcerosa. I loro risultati, riportati su Nature Biomedical Engineering, potrebbero eventualmente fornire sollievo a milioni di persone in tutto il mondo che soffrono di questa o altre condizioni autoimmuni.
“Stiamo prendendo in prestito qualcosa che il cancro usa per il male e trasformandolo in qualcosa di buono“, ha detto l’autore senior dello studio Andrew Wang, MD, Professore e vicePresidente della ricerca traslazionale presso il Dipartimento di radioterapia oncologica e membro dell’Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center presso l’UT Southwestern. Il Dottor Wang ha co-diretto lo studio con il primo autore Kin Man Au, Ph.D., Professore assistente di radioterapia oncologica.
“Da decenni”, ha spiegato il Dottor Wang, “i ricercatori sanno che il sistema immunitario può riconoscere e uccidere i tumori, tenendo sotto controllo la maggior parte dei tumori maligni. Tuttavia, i tumori possono sviluppare la capacità di sfuggire al sistema immunitario, producendo proteine nel loro microambiente che sopprimono l’attività delle cellule immunitarie e consentono ai tumori di prosperare. Al contrario, le condizioni autoimmuni si sviluppano quando il sistema immunitario scambia le cellule sane per invasori estranei e lancia attacchi immunitari non necessari”.
Il Dottor Wang e i suoi colleghi si sono resi conto che avrebbero potuto prendere spunto dal manuale del cancro, riqualificando il sistema immunitario per sopprimere la sua attività contro specifici tipi di cellule attaccate nelle malattie autoimmuni. Studi precedenti hanno utilizzato questo approccio in modelli animali di diabete di tipo 1 e sclerosi multipla.
Quest’ultimo studio si concentra sulla colite ulcerosa, una malattia cronica caratterizzata da un attacco autoimmune contro le cellule del colon. Per questa e altre malattie autoimmuni non esiste una cura. Queste condizioni sono generalmente trattate con immunosoppressori sistemici, che possono ridurre l’attività immunitaria inappropriata. Ma questi immunosoppressori causano complicazioni di salute a lungo termine, compreso un aumento del rischio di infezioni e cancro.
I ricercatori hanno lavorato con un modello murino ben consolidato di colite ulcerosa che imita la grave infiammazione intestinale e il danno subito dai pazienti umani. Il Dott. Wang, Au e i loro colleghi, hanno iniettato negli animali una miscela di cellule del colon e della matrice extracellulare che tipicamente le circonda – simulando il tessuto tipicamente attaccato nella colite ulcerosa – insieme a nanofibre polimeriche chimicamente alterate per trasportare una varietà di proteine e altre molecole che causano il cancro e le cellule usano per sopprimere l’attività immunitaria.
Queste iniezioni non solo hanno ridotto significativamente i sintomi della colite ulcerosa, come diarrea, sanguinamento rettale, perdita di peso e accorciamento del colon associato all’infiammazione, ma l’analisi dei tessuti ha dimostrato che questo trattamento ha anche ridotto l’infiltrazione di cellule immunitarie nel rivestimento del colon e la sua concentrazione di molecole infiammatorie. Entro sette giorni dall’iniezione, il rivestimento del colon appariva completamente guarito nei topi che avevano ricevuto la combinazione. Lo studio ha dimostrato che i topi trattati solo con parti della combinazione o senza alcuna iniezione presentavano ancora lesioni del colon attivamente infiammate.
Il trattamento ha anche ridotto del 60% il numero di tumori cancerosi del colon sviluppati (sia i modelli animali che i pazienti umani con colite ulcerosa hanno un rischio maggiore di cancro al colon). Inoltre, le iniezioni sembravano mirare solo all’attività immunitaria contro il colon e non sopprimevano ampiamente l’immunità nel corpo. Quando i ricercatori hanno somministrato iniezioni a modelli murini di colite ulcerosa portatori anche di melanoma e tumori del colon, questi animali hanno risposto all’immunoterapia per il loro cancro, cosa che non sarebbe stata possibile se fossero immunosoppressi sistemicamente.
Spiegano gli autori:
“Essendo una condizione autoinfiammatoria cronica, la colite ulcerosa viene spesso gestita tramite immunosoppressori sistemici. Qui mostriamo, in tre modelli murini di colite ulcerosa accertata, che una nicchia immunosoppressiva specifica del colon iniettata per via sottocutanea costituita da cellule epiteliali del colon, matrice extracellulare del colon decellularizzato e nanofibre funzionalizzate con il ligando di morte programmato 1, CD86, un peptide che imita la crescita trasformante il fattore beta 1 e la piccola molecola immunosoppressiva leflunomide, hanno indotto immunotolleranza intestinale e ridotto l’infiammazione nel tratto gastrointestinale inferiore degli animali. La nicchia specifica del colon bioingegnerizzata ha innescato l’anergia delle cellule T autoreattive e ha polarizzato i macrofagi proinfiammatori attraverso molteplici percorsi immunosoppressivi e ha impedito l’infiltrazione di cellule immunitarie nella lamina propria del colon, promuovendo il recupero del danno epiteliale. La nicchia bioingegnerizzata ha anche prevenuto il cancro del colon-retto associato alla colite ed eliminato la colite immuno-correlata innescata dagli inibitori della chinasi e dal blocco del checkpoint immunitario“.
“Insieme“, ha detto il Dottor Wang, “questi risultati suggeriscono che le iniezioni combinate potrebbero essere un nuovo modo praticabile di trattare la colite ulcerosa. Un approccio simile può essere utilizzato anche per trattare altre malattie autoimmuni“.
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Wang e i suoi colleghi hanno depositato un brevetto per sviluppare questa strategia in un trattamento clinico.
