(Colesterolo LDL Ricerca-Immagine: ricercatore Dawei Zhang. Crediti: Facoltà di Medicina e Odontoiatria U di A).
Un team di ricercatori dell’Università di Alberta ha scoperto un collegamento a lungo ricercato nella battaglia per il controllo del colesterolo e delle malattie cardiache.
La proteina che interferisce con i recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) che eliminano il colesterolo “cattivo” dal sangue è stata identificata nei risultati recentemente pubblicati su Nature Communications da Dawei Zhang, Professore associato di pediatria presso la Facoltà di Medicina e Odontoiatria. Un eccesso di colesterolo LDL può causare aterosclerosi, un restringimento e un indurimento delle arterie e, in ultima analisi, un attacco di cuore.
“Sappiamo da molti anni che questi recettori potrebbero essere scissi, ma nessuno sapeva quale proteina fosse responsabile”, ha detto Zhang. “C’erano stati diversi tentativi in tutto il mondo, ma nessun altro ha avuto successo”.
Ora che il colpevole è stato identificato, il laboratorio di Zhang è già al lavoro per trovare un farmaco per colpire la proteina, consentendo ai recettori di eliminare più LDL.
Una classe di farmaci per la riduzione del colesterolo chiamata statine – Lipitor e Crestor sono due marchi ben noti – ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiaci dal 20 al 40 percento, ma le statine hanno effetti collaterali che significano che non possono essere somministrate a dosi sufficienti per funzionare per tutti. “Il nuovo farmaco sarebbe utilizzato in combinazione con le statine per aumentare il loro effetto“, ha detto Zhang.
Il team di Zhang si è imbattuto nel ruolo della proteina – metalloproteinasi della matrice di tipo 1 della membrana – per caso mentre studiava un’altra proteina coinvolta nella funzione cardiaca. I ricercatori hanno quindi deciso di ripetere e confermare i loro risultati su cellule di topo, ratto e umani, lavorando in collaborazione con ricercatori in Cina e altri membri della facoltà dell’Università di A. Il loro studio è stato finanziato dalla Heart and Stroke Foundation of Canada e dal Canadian Istituti di ricerca sanitaria. Zhang è anche membro dell’Istituto di ricerca sulla salute delle donne e dei bambini.
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“La proteina ha altre funzioni fisiologiche critiche”, ha spiegato Zhang, quindi il suo laboratorio lavorerà per identificare e concentrarsi sulla regione specifica all’interno della proteina che agisce sul recettore LDL.I ricerrcatori stanno anche lavorando con una nuova tecnica per indirizzare ulteriormente il loro potenziale farmaco in modo che funzioni solo all’interno del fegato, riducendo ulteriormente la probabilità di effetti collaterali indesiderati. “I primi risultati sono incoraggianti”, ha detto Zhang che ha scoperto che la proteina è fondamentale anche per l’invasione del tumore del cancro, quindi il team collaborerà con gli esperti di oncologia della U of A per saperne di più.
“L’unica proteina che è un fattore di rischio condiviso per le due malattie più comuni negli esseri umani: cancro e malattie cardiovascolari”, ha detto. “Esploreremo se possiamo indirizzare la proteina per ridurre l’incidenza delle due malattie umane più comuni”.
Spiegano gli autori:
“La malattia cardiovascolare aterosclerotica è una delle principali cause di morbilità e mortalità nelle società occidentali. I livelli plasmatici di colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) sono positivamente correlati al rischio di aterosclerosi. Il recettore LDL (LDLR) media l’assorbimento delle LDL e svolge un ruolo essenziale nella rimozione del LDL-C plasmatico. Dopo il legame dell’LDL, l’LDLR viene interiorizzato attraverso fosse rivestite di clatrina e consegnato agli endosomi, dove l’LDL viene rilasciato dal recettore e consegnato al lisosoma per la degradazione, l’LDLR viene quindi riciclato sulla superficie cellulare. Le mutazioni nel LDLR causano ipercolesterolemia familiare e aumentano il rischio di aterosclerosi e malattia coronarica. Le lipoproteine plasmatiche a bassa densità (LDL) vengono eliminate principalmente dal recettore LDL (LDLR). LDLR può essere tagliato proteoliticamente per rilasciare il suo ectodominio solubile (sLDLR) nell’ambiente extracellulare. Tuttavia, la proteinasi responsabile della scissione delle LDLR è sconosciuta. Qui riportiamo che la metalloproteinasi della matrice di tipo 1 di membrana (MT1-MMP) co-immunoprecipita e co-localizza con LDLR e promuove la scissione di LDLR. I livelli plasmatici di sLDLR e di colesterolo sono ridotti mentre l’LDLR epatico è aumentato nei topi privi di MT1-MMP epatica. Effetti opposti si osservano quando MT1-MMP è sovraespresso. La sovraespressione di MT1-MMP aumenta significativamente le lesioni aterosclerotiche, mentre il knockdown di MT1-MMP riduce significativamente l’accumulo di esteri del colesterolo nelle aorte dei topi knockout dell’apolipoproteina E (apoE). Inoltre, La sLDLR è associata alle lipoproteine contenenti apoB e apoE nel topo e nel plasma umano. I livelli plasmatici di sLDLR sono significativamente aumentati nei soggetti con livelli plasmatici elevati di colesterolo LDL. Pertanto, dimostriamo che MT1-MMP promuove l’eliminazione dell’ectodominio delle LDLR epatiche, regolando così i livelli di colesterolo nel plasma e lo sviluppo dell’aterosclerosi“.
