Colesterolo LDL-Immagine Credit Public Domain-
I ricercatori hanno scoperto il meccanismo molecolare alla base della degradazione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) da parte della proteina PCSK9. Questi recettori sono responsabili della regolazione dei livelli di colesterolo, il componente principale delle particelle LDL, nel flusso sanguigno.
Un team di ricerca del Canada ha fatto una scoperta importante nella ricerca per comprendere i meccanismi alla base delle malattie cardiovascolari e di alcuni tipi di cancro. I ricercatori hanno identificato il meccanismo molecolare mediante il quale la proteina PCSK9 distrugge il recettore delle lipoproteine a bassa densità, le particelle di colesterolo più ricche nel flusso sanguigno.
La ricerca, guidata da Nabil G. Seidah, Direttore dell’Unità di ricerca di neuroendocrinologia biochimica presso il Montreal Clinical Research Institute e Professore di medicina all’Università di Montreal, è stata pubblicata sulla rivista Molecular Metabolism.
Il suo lavoro è stato svolto in collaborazione con Carole Fruchart Gaillard e colleghi del Dipartimento di farmaci e tecnologie per la salute dell’Università di Paris-Saclay, nonché con scienziati del dipartimento di farmacia dell’Università di Pisa.
Casi rari legati alla proteina PCSK9
La maggior parte dei casi di ipercolesterolemia familiare è correlata alla disfunzione dei recettori LDLR. Ma casi più rari sono stati collegati alla proteina PCSK9, che il laboratorio di Seidah ha scoperto nel 2003. PCSK9 è presente anche nel flusso sanguigno dove si associa a LDLR e ne promuove la degradazione da parte delle cellule del fegato, impedendogli di tornare in superficie per catturare LDL. Alcuni pazienti ipercolesterolemici hanno un “super PCSK9” che migliora la degradazione di LDLR.
Negli ultimi anni sono stati disponibili trattamenti altamente efficaci che inibiscono la funzione (chiamati anticorpi monoclonali) o riducono il livello (chiamato RNAi) di PCSK9 nel flusso sanguigno, determinando maggiori quantità di LDLR che assicurano una diminuzione di LDLc di oltre 60 percento rispetto alle statine convenzionali.
Ora il lavoro di Seidah e del suo team solleva il velo sul meccanismo precedentemente frainteso mediante il quale PCSK9 trascina il LDLR verso i lisosomi, dove le cellule degradano il complesso PCSK9-LDLR.
Un complesso di tre proteine partner
Nel loro laboratorio, Seidah e il suo team hanno condotto analisi strutturali che hanno rivelato la formazione di un complesso di tre proteine partner PCSK9, tra cui LDLR, CAP1 e HLA-C.
Si è scoperto che HLA-C, una proteina chiave del sistema immunitario, svolge un ruolo fondamentale: dirige l’intero complesso verso i lisosomi. L’HLA-C permette il riconoscimento del “sé”, e stimola anche l’attività antitumorale dei linfociti T.
PCSK9, da parte sua, aiuta a proteggere dalla crescita dei tumori e dalle metastasi associate aumentando il livello di HLA-C sulla superficie cellulare.
In definitiva, la speranza è che si possano sviluppare inibitori che impediscano l’interazione di PCSK9 e HLA-C e blocchino la funzione di PCSK9 su LDLR e HLA-C.
Questa strategia potrebbe quindi essere applicata nella pratica clinica per trattare patologie cardiovascolari e vari tipi di cancro e metastasi nei pazienti.
Fonte:Molecular Metabolism
