Immagine, gli scienziati della UC Berkeley propongono una nuova teoria radicale secondo cui la perdita di memoria e la disfunzione cognitiva dell’invecchiamento sono dovute a una barriera che perde tra il flusso sanguigno e il cervello. (immagine iStock).
I farmaci che riducono l‘infiammazione nel cervello potrebbero rallentare o addirittura invertire il declino cognitivo che si manifesta con l’età.
“Tendiamo a pensare al cervello invecchiato nello stesso modo in cui pensiamo alla neurodegenerazione: l’età comporta la perdita della funzione e la morte delle cellule. Ma i nostri nuovi dati raccontano una storia diversa sul perché il cervello invecchiato non funziona bene: è per questo carico infiammatorio che causa “nebbia” “, ha dichiarato Daniela Kaufer, Professoressa di biologia integrativa alla UC Berkeley e autrice senior dello studio insieme a Alon Friedman dell’Università Ben-Gurion del Negev in Israele e Università Dalhousie in Canada. “Ma quando rimuovi quella nebbia infiammatoria, in pochi giorni il cervello invecchiato si comporta come un giovane cervello. Questa è una scoperta davvero, molto ottimistica, in termini di capacità di plasticità che esiste nel cervello. Possiamo invertire l’invecchiamento del cervello“.
Il trattamento di successo nei topi supporta una nuova visione radicale di ciò che provoca la confusione e la demenza che spesso accompagnano l’invecchiamento. Sempre più ricerche dimostrano che, con l’età, il sistema di filtrazione che impedisce alle molecole o agli organismi infettivi nel sangue di penetrare nel cervello – la cosiddetta barriera emato-encefalica – diventa permeabile lasciando entrare sostanze chimiche che causano infiammazione e una cascata di morte cellulare. Dopo i 70 anni, quasi il 60% degli adulti presenta barriere emato-encefaliche permeabili, secondo gli studi di risonanza magnetica (MRI) di Friedman.
Un documento di accompagnamento dei due ricercatori e Dan Milikovsky dell’Università Ben-Gurion mostra che la nebbia infiammatoria indotta da una barriera emato-encefalica altera i normali ritmi del cervello del topo, causando eventi simil-microseiz – cadute momentanee nel ritmo normale all’interno dell’ippocampo —che potrebbero produrre alcuni dei sintomi osservati nelle malattie degenerative del cervello come il morbo di Alzheimer. Gli elettroencefalogrammi hanno rivelato una simile interruzione delle onde cerebrali o eventi parossistici delle onde lente, negli esseri umani con epilessia e disfunzione cognitiva, tra cui l’Alzheimer e lieve compromissione cognitiva (MCI).
Insieme, i documenti forniscono due biomarcatori rilevabili mediante risonanza magnetica e ritmi cerebrali anormali rilevabili dall’ elettroencefalogramma che possono essere utilizzati per contrassegnare le persone con problemi della barriera emato-encefalica, nonché un potenziale farmaco per rallentare o invertire le conseguenze.
“Ora abbiamo due biomarcatori che ci dicono esattamente dove sta perdendo la barriera emato-encefalica, quindi possiamo selezionare i pazienti per il trattamento e prendere decisioni su quanto a lungo somministrare l farmaco”, ha detto Kaufer, un membro dell’Helen Wills Neuroscience Institute dell’UC Berkeley.
Barriera emato-encefalica
Gli scienziati sospettano da tempo che una barriera emato-encefalica causa almeno un po’ del danno tissutale dopo una lesione cerebrale e un po’ del declino mentale derivante dall’età. Ma nessuno sapeva come.
Nel 2007, tuttavia, Friedman e Kaufer hanno collegato questi problemi a una proteina del sangue, l’albumina. Nel 2009, hanno dimostrato che quando l’albumina fuoriesce nel cervello dopo un trauma, si lega al recettore TGF-β (TGF-beta) nelle cellule cerebrali chiamate astrociti. Ciò innesca una cascata di risposte infiammatorie che danneggiano altre cellule cerebrali e circuiti neurali, portando a una ridotta inibizione e ad una maggiore eccitazione dei neuroni e a una propensione alle convulsioni.
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I ricercatori hanno anche dimostrato nei topi che il blocco del recettore con un farmaco antiipertensione, il losartan, ha impedito lo sviluppo dell’epilessia dopo un trauma cerebrale.
Studi successivi hanno rivelato perdite nella barriera dopo ictus, trauma cranico e commozioni cerebrali, collegando solidamente l’albumina e un recettore TGF-β sovraeccitato al danno derivante da questi traumi.
Nei loro nuovi studi, Kaufer e Friedman hanno dimostrato che l’introduzione di albumina nel cervello può, nel giro di una settimana, far apparire il cervello dei topi giovani come quello dei vecchi topi, in termini di ipereccitabilità e suscettibilità alle convulsioni. Questi topi trattati con albumina, hanno anche navigato male in un labirinto, come i topi anziani.
“Quando abbiamo infuso albumina nel cervello dei giovani topi, abbiamo ricapitolato l’invecchiamento del cervello: l’espressione genica, la risposta infiammatoria, la resilienza alle convulsioni indotte e la mortalità dopo convulsioni, le prestazioni in un labirinto. E quando abbiamo registrato la loro attività cerebrale, abbiamo trovato questi eventi parossistici a onde lente “, ha detto Kaufer. “E tutti erano specifici del sito che abbiamo infuso. Quindi, questo è sufficiente per ottenere un fenotipo invecchiato di questo cervello molto giovane.”
Quando hanno ingegnerizzato geneticamente topi in modo da poter eliminare il recettore TGF-β negli astrociti dopo aver raggiunto la vecchiaia, i cervelli dei topi anziani sembravano di nuovo giovani. I topi erano resistenti alle convulsioni indotte come un topo giovane e imparavano a muoversi in un labirinto come un topo giovane.
Per caso, un farmacista di Palo Alto, in California, Barry Hart, si offrì di sintetizzare un farmaco a piccole molecole che blocca il recettore TGF-β solo negli astrociti e che potrebbe attraversare la barriera emato-encefalica. Quando i ricercatori hanno somministrato il farmaco, chiamato IPW, ai topi in dosi che hanno abbassato il livello di attività del recettore in modo simile a quello trovato nei topi giovani, anche il cervello dei topi anziani sembrava più giovane. Hanno mostrato giovane espressione genica, ridotta infiammazione e ritmi migliorati, cioè ridotti eventi parossistici delle onde lente, oltre a una ridotta sensibilità alle convulsioni. Hanno anche navigato in un labirinto o imparato un compito spaziale come un giovane topo.
Immagine, le scansioni MRI (DCE-MRI) con contrasto dinamico potenziato mostrano che con l’età, la barriera emato-encefalica diventa più debole. Questa disfunzione è mostrata sia nell’uomo che nei topi. Un BBB che perde provoca una cascata di morte cellulare che può essere la causa del declino cognitivo legato all’età. (Immagini di Alon Friedman e Daniela Kaufer).
Nell’analizzare il tessuto cerebrale umano, Kaufer ha trovato evidenza di albumina nel cervello invecchiato e aumento della neuroinfiammazione e della produzione di TGF-β con l’età. Friedman ha sviluppato un tipo speciale di imaging MRI, l’imaging dinamico potenziato dal contrasto (DCE), per rilevare perdite nella barriera emato-encefalica e ha riscontrato maggiori perdite nelle persone con maggiore disfunzione cognitiva.
“Complessivamente, le prove indicano una disfunzione nel sistema di filtrazione del sangue nel cervello come uno dei primi fattori scatenanti dell’invecchiamento neurologico”, ha detto Kaufer.
Kaufer, Friedman e Hart hanno avviato una società per sviluppare un farmaco per curare la barriera emato-encefalica per il trattamento clinico e sperano che il farmaco contribuirà a ridurre l’infiammazione cerebrale e, quindi, il danno permanente, dopo ictus, commozione cerebrale o trauma cranico e infine possa aiutare gli anziani con demenza o morbo di Alzheimer che hanno dimostrato la perdita della barriera emato-encefalica.
“Siamo arrivati a questo risultato passando dalla porta sul retro; abbiamo iniziato con domande sulla plasticità che hanno a che fare con la barriera emato-encefalica, trauma cranico e come si sviluppa l’epilessia”, ha detto Kaufer. “Ma dopo aver imparato molto sui meccanismi, abbiamo iniziato a pensare che forse l’invecchiamento ha la stessa storia. Questa è nuova biologia, una prospettiva completamente nuova sul perché la funzione neurologica si deteriora con l’invecchiamento del cervello”.
Fonte, Berkeley news
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