Chiarire come invecchia il cuore per rallentarne l’invecchiamento

Cuore-Immagine Credit Public Domain-

Le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte in tutto il mondo e sono causate in parte da disfunzione strutturale cardiaca legata all’età. Un team di bioingegneri del laboratorio del Professor Adam Engler presso l’Università della California a San Diego ha pubblicato un articolo su Nature Aging il 22 dicembre che aiuta a far progredire la nostra comprensione di come invecchia il cuore e fa luce su un possibile percorso per rallentare l’invecchiamento cardiaco.

Natalie Kirkland, Ph.D., studiosa post-dottorato presso Engler’s Lab e prima autrice dell’articolo, ha utilizzato i moscerini della frutta per dimostrare che la Lamin C, una proteina responsabile del mantenimento dell’integrità strutturale dei nuclei delle cellule cardiache, diminuisce con l’invecchiamento dei moscerini. Questo studio ha scoperto che il declino di Lamin è responsabile del rimodellamento strutturale indotto dall’età nei cuori dei moscerini della frutta, e potrebbe essere un potenziale bersaglio per rallentare, o addirittura aiutare a invertire, l’invecchiamento cardiaco negli esseri umani.

“Il nostro lavoro dimostra che il rimodellamento nucleare dipendente dall’età gioca un ruolo chiave nella funzione cardiaca”, ha affermato Kirkland, “la morfologia nucleare è probabilmente un marker per la salute cellulare e tissutale e potrebbe essere presa di mira per potenziali terapie”.

Kirkland, i ricercatori dell’Engler Lab e i loro collaboratori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e del National Institute on Aging presso il National Institutes of Health, hanno utilizzato i moscerini della frutta (Drosophila Melanogaster) per questo studio per quattro motivi:

1. La durata della vita dei moscerini della frutta è compresa tra le sei e le otto settimane, il che li rende utili per gli studi relativi all’età
2. I moscerini della frutta e gli esseri umani condividono l’82% dei loro proteomi cardiaci.
3. Sono possibili studi fino agli anni 100 
4. I moscerini della frutta hanno una genetica semplice che è facile da imitare.

Queste proprietà rendono i moscerini della frutta un modello relativamente facile e veloce per identificare i percorsi di conservazione cardiaca di interesse per la ricerca umana. Kirkland e lo studente di bioingegneria del quarto anno Scott Skalak, coautore dell’articolo, hanno utilizzato una tecnica di microdissezione sul cuore delle mosche. I cuori sono stati poi conservati ed esaminati con immunofluorescenza e microscopia confocale.

“Questo è il modo in cui ho osservato per la prima volta che i nuclei si stavano restringendo e diventando più rotondi nelle mosche più vecchie”, ha detto Kirkland.

Il team ha quindi quantificato questo cambiamento segmentando e misurando la rigidità nucleare con la microscopia a forza atomica. I ricercatori hanno scoperto che i nuclei dei cardiomiociti si irrigidiscono durante l’invecchiamento naturale; dopo aver eseguito un’analisi genetica, i ricercatori hanno scoperto che l’espressione delle lamine nucleari diminuisce con l’invecchiamento delle mosche.

Il team è stato in grado di verificare che questi risultati si applicassero anche a topi e primati, grazie ai collaboratori del National Institute on Aging. Ciò indica che un ruolo per Lamins può applicarsi anche all’invecchiamento del cuore umano, il che potrebbe avere un enorme valore terapeutico, poiché il target di percorsi di stimolazione della lamina potrebbe potenzialmente aiutare a evitare questo cambiamento meccanico correlato all’invecchiamento cardiaco.

“Abbiamo trovato un ruolo per i fattori di trascrizione cardiaca nella regolazione della contrattilità del cuore adulto e abbiamo dimostrato che il mantenimento della lamina C e dell’espressione del fattore di trascrizione cardiaca previene il declino cardiaco dipendente dall’età“, scrivono i ricercatori nello studio. “I nostri risultati sono conservati in primati e topi non umani invecchiati, dimostrando che il rimodellamento nucleare dipendente dall’età è un importante meccanismo che contribuisce alla disfunzione cardiaca“.

La ricerca futura esplorerà perché le lamine si perdono con l’età e in che modo il mantenimento di una certa espressione genica cardiaca può migliorare la funzione cardiaca e la durata della vita.

Per Skalak, l’esperienza ha contribuito a consolidare la sua decisione di candidarsi al dottorato di ricerca in bioingegneria dopo la laurea nel 2023. Ha imparato quanto siano importanti la pianificazione e la comunicazione per il processo di ricerca, oltre a una varietà di competenze di biologia molecolare.

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Astratto:

“Con l’avanzare dell’età, i cambiamenti strutturali contribuiscono al progressivo declino della funzione degli organi, che nel cuore agiscono attraverso meccanismi poco caratterizzati. Approfittando della breve durata della vita e del proteoma cardiaco conservato del moscerino della frutta, abbiamo scoperto che i cardiomiociti mostrano una progressiva perdita di Lamin C (omologo Lamin A/C dei mammiferi) con l’età, coincidente con la diminuzione delle dimensioni nucleari e l’aumento della rigidità nucleare. La prematura riduzione genetica della fenocopia della lamina C influenza gli effetti dell’invecchiamento sul nucleo e successivamente diminuisce la contrattilità cardiaca e l’organizzazione del sarcomero. In particolare, la riduzione di Lamin C sottoregola i fattori di trascrizione miogenici e i regolatori del citoscheletro, probabilmente attraverso una ridotta accessibilità della cromatina. Successivamente, abbiamo trovato un ruolo per i fattori di trascrizione cardiaca nella regolazione della contrattilità del cuore adulto e abbiamo  mostrato che il mantenimento dell’espressione di Lamin C e del fattore di trascrizione cardiaco previene il declino cardiaco dipendente dall’età. I nostri risultati sono conservati in primati non umani  e topi invecchiati, dimostrando che il rimodellamento nucleare dipendente dall’età è un importante meccanismo che contribuisce alla disfunzione cardiaca“.

“Le prime settimane e mesi nel laboratorio e questo progetto mi hanno coinvolto nell’aiutare il Dottor Kirkland dove potevo, affinando contemporaneamente le nuove abilità che mi erano state insegnate”, ha detto Skalak. “Queste competenze comprendevano l’allevamento e la cura della Drosophila, l’immunofluorescenza, la microdissezione della Drosophila e la microscopia confocale. Nel corso del tempo ho sviluppato le mie nuove competenze, in particolare la dissezione della Drosophila, che mi ha permesso di condurre autonomamente nuovi esperimenti. Ciò mi ha portato all’opportunità di eseguire esperimenti necessari per la revisione del documento all’inizio del 2022”.

Fonte: Nature Aging