Chemioterapia-Immagine CRedit Public Domain-
Nonostante il recente sviluppo di nuove terapie mirate, la chemioterapia rimane il trattamento più utilizzato per trattare i pazienti affetti da tumori avanzati. La resistenza alla chemioterapia è una delle principali cause di fallimento del trattamento e morte nei pazienti oncologici.
È stato suggerito che la transizione epiteliale-mesenchimale (EMT), un processo mediante il quale le cellule epiteliali si staccano dalle cellule vicine e acquisiscono proprietà invasive, svolge un ruolo nell’acquisizione della resistenza alla terapia antitumorale. Tuttavia, il meccanismo mediante il quale le cellule tumorali che presentano EMT resistono alla terapia antitumorale è attualmente sconosciuto.
In uno studio pubblicato su Nature, i ricercatori guidati dal Prof. Cédric Blanpain, MD/Ph.D., ricercatore WELBIO, Direttore del Laboratorio di Cellule Staminali e Cancro e Professore all’Université Libre de Bruxelles, hanno scoperto che una proteina chiamata RHOJ permette alle cdellule del cancro che presentano EMT di resistere ai trattamenti antitumorali stimolando la riparazione del danno al DNA causato dalla chemioterapia.
Maud Debaugnies e i suoi colleghi hanno dimostrato che le cellule tumorali che presentano EMT diventano resistenti al trattamento chemioterapico. Hanno scoperto che l’espressione di RHOJ era particolarmente elevata nelle cellule resistenti alla chemioterapia. Hanno poi dimostrato che silenziando RHOJ, le cellule tumorali sono diventate sensibili alla chemioterapia.
“È stato particolarmente emozionante comprendere i meccanismi che consentono alle cellule tumorali di resistere alla chemioterapia, aprendo la strada allo sviluppo di strategie terapeutiche nuove e più efficaci per curare il cancro”, afferma Maud Debaugnies, la prima autrice di questo studio.
Spiegano gli autori:
“La resistenza delle cellule tumorali alla terapia è responsabile della morte della maggior parte dei pazienti con cancro. La transizione epiteliale-mesenchimale (EMT) è stata associata alla resistenza alla terapia in diverse cellule tumorali. Tuttavia, i meccanismi con cui l’EMT media la resistenza alla terapia rimangono poco conosciuti. Qui, utilizzando un modello murino di carcinoma a cellule squamose della pelle sottoposto a EMT spontaneo durante la tumorigenesi, abbiamo scoperto che le cellule tumorali EMT sono altamente resistenti a un’ampia gamma di terapie antitumorali sia in vivo che in vitro. Utilizzando studi di guadagno e perdita di funzione in vitro e in vivo, abbiamo scoperto che RHOJ, una piccola GTPasi espressa preferenzialmente nelle cellule tumorali EMT, controlla la resistenza alla terapia. Utilizzando la profilazione trascrittomica e proteomica dell’intero genoma, abbiamo scoperto che RHOJ regola la resistenza associata all’EMT alla chemioterapia migliorando la risposta allo stress replicativo e attivando la risposta al danno del DNA, consentendo alle cellule tumorali di riparare rapidamente le lesioni del DNA indotte dalla chemioterapia. RHOJ interagisce con le proteine che regolano l’actina nucleare e l’inibizione della polimerizzazione dell’actina sensibilizza le cellule tumorali EMT alla morte cellulare indotta dalla chemioterapia in modo RHOJ-dipendente. Insieme, il nostro studio scopre il ruolo e i meccanismi attraverso i quali RHOJ agisce come un regolatore chiave della resistenza alla chemioterapia associata all’EMT.
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Maud Debaugnies e i suoi colleghi hanno poi studiato con quali meccanismi RHOJ rende le cellule tumorali resistenti alla chemioterapia. La chemioterapia induce danni al DNA nelle cellule tumorali che attivano la morte di queste cellule. I ricercatori hanno scoperto che RHOJ può attivare il percorso di riparazione del danno al DNA indotto dalla chemioterapia, consentendo alle cellule tumorali di riparare le lesioni del DNA e sfuggire alla morte cellulare.
“La nostra scoperta che l’inibizione di un singolo gene può rendere le cellule tumorali sensibili alla chemioterapia apre nuove strade per lo sviluppo di farmaci mirati a RHOJ che dovrebbero diminuire la resistenza alla chemioterapia nei pazienti con tumori che presentano EMT”, afferma il Prof. Cedric Blanpain, Direttore di questo studio.
Fonte: Nature
