La diagnosi di glioblastoma porta spesso ad una prognosi infausta. Ora un team guidato da ricercatori del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scoperto che l’aggiunta del farmaco chemioterapico Idrossiurea all’attuale protocollo di chemioterapia per il trattamento del glioblastoma, aumenta significativamente la sopravvivenza nei modelli animali.
Il lavoro del team è stato pubblicato sulla rivista Neuro-Oncology.
“Attraverso lo screening farmacologico volto a riproporre vecchi farmaci, abbiamo dimostrato che l’Idrossiurea, già approvato dalla FDA, si sincronizza con il farmaco Temozolomide nelle cellule di glioblastoma derivate da neoplasie recentemente diagnosticate e ricorrenti, comprese quelle resistenti al trattamento”, dice Bakhos Tannous della Neuro- Divisione oncologica presso il Dipartimento di Neurologia MGH e autore senior dell’articolo. “La combinazione ha portato ad un significativo aumento della sopravvivenza in diversi modelli di topo, in alcuni dei quali, circa il 40-60 per cento degli animali è diventato privo di tumore”.
( Vedi anche:Nuova strategia blocca la progressione del glioblastoma).
L’aggiunta di Temozolomide (TMZ) al trattamento chirurgico e radioterapico è stato il principale miglioramento nel trattamento del glioblastoma negli ultimi 20 anni, aumentando la sopravvivenza a due anni nell’11/ 27% dei pazienti. Ma il 90% dei pazienti che ricevono quella combinazione muore ancora entro cinque anni, rappresentando ciò che gli autori chiamano “un fallimento colossale”. Il principale fattore che ha portato a tale fallimento è stato lo sviluppo di resistenza a TMZ, che agisce inibendo la sintesi di proteine all’interno delle cellule tumorali.
Gran parte di questa resistenza dipende dall’azione di un enzima chiamato MGMT che ripara l’alterazione del DNA indotta da TMZ. È noto che indipendentemente dal fatto che il promotore MGMT sia metilato – una modificazione del DNA che sopprime l’espressione di un gene – può predire se il glioblastoma risponderà al trattamento con TMZ. Un cambiamento nello stato di metilazione che attiva MGMT potrebbe essere dietro la resistenza iniziale dei tumori a TMZ, ma sono anche stati studiati altri meccanismi di resistenza.
Nella loro ricerca di modi per superare la resistenza a TMZ, il team ha perseguito una strategia di screening di farmaci già approvati per il trattamento di diversi tipi di cancro per vedere se potevano essere migliorati gli esiti del glioblastoma. Tannous spiega che lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo lungo, difficile e costoso che spesso fallisce a causa di effetti collaterali imprevisti nei pazienti. Ma si sa già molto sulla farmacologia, i meccanismi d’azione e le potenziali tossicità dei farmaci esistenti. “Il vantaggio di insegnare ai vecchi farmaci nuovi trucchi’ è che, rispetto alla scoperta di farmaci tipici, l’uso clinico potrebbe avere una transizione molto più rapida nella clinica“, dice il ricercatore.
Il team ha sperimentato 21 farmaci antitumorali – sia nuovi agenti mirati che farmaci chemioterapici tradizionali – su 18 linee di cellule di glioblastoma coltivate, comprese cellule staminali da neoplasie recentemente diagnosticate e recidive che erano sia sensibili che resistenti al trattamento con TMZ . Mentre diversi agenti hanno migliorato la risposta di alcune colture resistenti a TMZ, solo l’idrossiurea ha sensibilizzato praticamente tutte le linee cellulari comprese diverse che erano precedentemente resistenti al trattamento con TMZ.
Il team ha studiato questa combinazione in diversi modelli murini di glioblastoma. Mentre entrambi i farmaci hanno avuto un moderato effetto sulla crescita e sulla sopravvivenza del tumore, la combinazione di idrossiurea e TMZ ha migliorato significativamente la sopravvivenza e ridotto la crescita. Complessivamente, circa la metà degli animali che hanno ricevuto il trattamento di combinazione è rimasta priva di tumore alla fine del periodo di studio e nei topi con un sottotipo specifico di tumore, il 60 per cento è stato essenzialmente curato.
“Il fatto che la combinazione di idrossiurea e TMZ sia efficace in tutti i modelli cellulari e animali e non selettivo per un tipo specifico di tumore è molto eccitante, dal momento che suggerisce che la combinazione potrebbe essere efficace in tutti i pazienti con glioblastoma e non solo in quelli con MGMT inattivo “, dice Tannous, che è Professore associato di Neurologia presso la Harvard Medical School. “L’idrossiurea è stata usata per decenni per trattare condizioni come l’anemia falciforme e alcuni tipi di cancro, quindi portare questo approccio in clinica dovrebbe essere semplice. Stiamo attualmente preparandoci a testare questa combinazione in uno studio clinico di fase 1, che speriamo possa iniziare molto presto”.
Fonte: Neuro Oncology
