Chemio: prevenire la “chemio cerebrale” con antiossidanti mirati al liquido spinale

(Chemio-Immagine: astratto grafico. Credito: Neurone (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.08.009).

Fino a tre quarti dei pazienti sottoposti a chemioterapia per il cancro soffrono di “chemio cerebrale”, un effetto collaterale a lungo termine che rende più difficile ricordare le cose, mantenere l’attenzione e apprendere nuove informazioni. Quando colpisce i bambini, il cui cervello è ancora in fase di sviluppo, il loro lavoro scolastico e la loro autostima potrebbero risentirne.

“Quando incontriamo i genitori e parliamo della terapia salvavita che proponiamo per il cancro del loro bambino, uno dei potenziali effetti collaterali più angoscianti che a volte descriviamo è la perdita cognitiva“, afferma l’oncologa pediatrica Lisa Diller, MD, chief medical officer for il Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center. “Se avessimo trattamenti preventivi che potrebbero essere forniti durante la terapia, o successivamente nella fase di sopravvivenza della cura, ciò cambierebbe il gioco”.

In uno studio pubblicato sulla rivista Neuron il 6 settembre, i collaboratori Maria Lehtinen, Ph.D. e Naama Kanarek, Ph.D., nel Dipartimento di Patologia del Boston Children’s Hospital, fanno un primo passo in quella direzione. La loro visione: trattare il liquido cerebrospinale (CSF) che bagna il cervello e il midollo spinale per proteggere il cervello dagli effetti tossici della chemioterapia.

“Se riusciamo a trattare il liquido cerebrospinale, che è facile da prendere di mira, possiamo potenzialmente trattare il cervello stesso“, afferma Kanarek.

Indagare gli effetti della chemio sul cervello

Lehtinen ha condotto studi pionieristici che dimostrano l’importanza del liquido cerebrospinale nel promuovere la salute e la crescita del cervello, insieme al plesso coroideo, il tessuto cerebrale poco conosciuto che produce il liquido cerebrospinale. Separatamente, Kanarek ha studiato gli effetti metabolici del farmaco chemioterapico Metotrexato sulle cellule tumorali. Il etotrexato è usato nei bambini con leucemia linfoblastica acuta che si è diffusa al cervello, così come nell’osteosarcoma e in alcuni tumori del sistema nervoso centrale. È anche usato negli adulti per trattare la leucemia, il linfoma, il cancro al seno e il cancro ai polmoni.

I due laboratori si sono uniti. In uno studio iniziale sui topi, hanno scoperto che l’esposizione al Metotrexato causava un danno ossidativo, uno squilibrio metabolico che porta alla produzione di molecole di ossigeno tossiche, sia al liquido cerebrospinale che al plesso coroideo. Anche le cellule nervose dell’ippocampo, il principale centro di apprendimento e memoria del cervello, sono state danneggiate. E nei test comportamentali, i topi hanno mostrato maggiore ansia e menomazione nei compiti che coinvolgono l’apprendimento e la memoria a breve termine.

Utilizzando strumenti di laboratorio avanzati, Lehtinen, Kanarek e colleghi hanno inoltre dimostrato che il Metotrexato ha impedito al plesso coroideo di secernere un enzima chiave, la superossido dismutasi 3 (SOD3), nel liquido cerebrospinale. SOD3 è un antiossidante naturale che normalmente protegge le cellule del cervello e di altri tessuti aiutando ad abbattere le molecole di ossigeno potenzialmente tossiche. I ricercatori pensano che senza SOD3 fornito dal liquido cerebrospinale, le cellule cerebrali siano più suscettibili ai danni.

Inversione degli effetti cerebrali tossici del Metotrexato

Gli stessi effetti si verificano negli esseri umani? I ricercatori hanno prima studiato i neuroni umani generati dalle cellule staminali. Quando hanno esposto i neuroni al Metotrexato, hanno prodotto meno SOD e hanno mostrato evidenza di danno ossidativo.

Hanno anche studiato campioni di liquido cerebrospinale di 11 pazienti oncologici adulti che avevano ricevuto chemioterapia con Metotrexato per linfomi che colpivano il loro sistema nervoso centrale. Rispetto a 12 controlli senza cancro che non hanno ricevuto Metotrexato, questi pazienti avevano livelli ridotti di SOD3 nel liquido cerebrospinale e un aumento dei marcatori di danno ossidativo.

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Quindi l’aggiunta di SOD3 potrebbe proteggere il cervello? 

Utilizzando un approccio di terapia genica nei topi, il team di ricerca ha potenziato la produzione di SOD3 nel plesso coroideo. Quando hanno poi somministrato ai topi il Metotrexato, il liquido cerebrospinale e il tessuto cerebrale degli animali erano in gran parte privi di danno ossidativo e c’erano meno prove di ansia e compromissione della memoria.

“Con più lavoro in futuro, questi risultati hanno il potenziale per prevenire o trattare uno degli effetti tardivi più preoccupanti del Metotrexato, un farmaco antitumorale che usiamo frequentemente”, afferma Diller, che non faceva parte dello studio.

Esplorare le possibilità di trattamento

Lehtinen e Kanarek ora vogliono esplorare gli effetti di altri farmaci chemioterapici sul liquido cerebrospinale e sul plesso coroideo. Vogliono anche capire meglio come il Metotrexato e gli antiossidanti influenzino altre parti del cervello e testare l’efficacia degli antiossidanti somministrati direttamente, piuttosto che attraverso la terapia genica, nell’alleviare l’effetto “chemio cerebrale” .

I trattamenti antiossidanti potrebbero potenzialmente presentarsi sotto forma di un’iniezione endovenosa, uno spray nasale o un’iniezione intratecale, attraverso un prelievo spinale, direttamente nel liquido cerebrospinale. Tali trattamenti potrebbero eventualmente essere somministrati insieme alla chemioterapia stessa. “L’opportunità più immediata potrebbe essere per i pazienti che stanno ricevendo Metotrexato intratecale per cancro al cervello o per leucemia o linfoma con coinvolgimento del cervello”, dice Kanarek.

Un altro potenziale approccio, ancora da testare, consiste semplicemente nel fornire antiossidanti attraverso cibi ricchi di antiossidanti o integratori alimentari.

“Questo primo studio è solo la punta dell’iceberg”, afferma Lehtinen. “Se potessimo correggere il danno collaterale della chemioterapia e apportare anche un piccolo miglioramento alla traiettoria di vita dei pazienti, sarebbe davvero eccitante”.

Fonte:Neuron