“La malattia di Charcot-Marie-Tooth o CMT o Hereditary Motor and Sensory Neuropathy, nota anche come neuropatia sensitivo-motoria ereditaria, è una sindrome neurologica ereditaria a carico del sistema nervoso periferico“.
I ricercatori di Colonia, Bochum, Padova e Angers hanno scoperto una nuova correlazione tra la funzione mitocondriale, il controllo della qualità delle proteine e la salute cellulare, il cui fallimento potrebbe essere la causa principale della malattia neurologica di Charcot-Marie-Tooth (CMT), attualmente incurabile.
Lo studio, condotto da Mafalda Escobar presso l’Istituto di genetica dell’Università di Colonia, il Cluster of Excellence in Aging Research del CECAD e il Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), ha scoperto una funzione inaspettata della proteina Mitofusin 2 (MFN2) nei mitocondri che potrebbe avere implicazioni di vasta portata per il trattamento della Charcot-Marie-Tooth e di condizioni simili.
Lo studio, “Mitofusin 2 shows fusion-independent role in proteostasis monitoring”, è stato pubblicato su Nature Communications.
I mitocondri sono noti soprattutto come produttori di energia della cellula, ma regolano anche il metabolismo, l’espressione genica e la sopravvivenza cellulare, tutti essenziali per un invecchiamento sano. MFN2 è da tempo riconosciuto per il suo ruolo nella fusione mitocondriale.
I ricercatori hanno ora scoperto un’ulteriore, inaspettata funzione di MFN2 nel mantenimento della qualità delle proteine all’interno delle cellule. Il team ha scoperto che MFN2 interagisce con il proteasoma e gli chaperoni, sistemi cellulari che impediscono alle proteine appena prodotte di formare aggregati tossici, che possono portare alla neurodegenerazione.
Inaspettatamente, MFN2 condivide questa funzione protettiva. Ulteriori analisi delle cellule cutanee di pazienti con Charcot-Marie-Tooth hanno confermato che quando MFN2 è mutato, questa nuova funzione viene persa, portando a dannosi agglomerati proteici. Questa scoperta apre nuove possibilità per il trattamento di malattie come la CMT.
“Sebbene MFN2 sia un gene causativo principale nella Charcot-Marie-Tooth, la maggior parte degli altri geni collegati alla malattia non codificano proteine mitocondriali. Ciò rende meno sorprendente il fatto che la connessione di MFN2 con la CMT sia indipendente dalla sua funzione primaria nella dinamica mitocondriale“, ha spiegato Mariana Joaquim, una delle prime autrici.
Per comprendere il ruolo unico di MFN2, i ricercatori lo hanno confrontato con la sua controparte strettamente correlata, MFN1. Mentre centinaia di mutazioni in MFN2 sono note per causare CMT, MFN1 non è stato collegato alla malattia. Generando linee cellulari umane prive di MFN1 o MFN2, hanno scoperto che solo MFN2 interagisce con il proteasoma e previene l’accumulo di proteine dannose. Ciò evidenzia il ruolo specializzato di MFN2 nella salute cellulare.
Gli autori hanno utilizzato una combinazione di tecniche all’avanguardia di proteomica, microscopia e biochimica, principalmente grazie alle strutture del CECAD, grazie al supporto del CMMC e beneficiando in larga misura delle comunità di ricerca sui mitocondri e sulla proteostasi di Colonia.
I ricercatori della Cologne Graduate School of Ageing Research (CGA) sono stati coinvolti nella scoperta. La CGA è una joint venture di CECAD, University Hospital Cologne, Max Planck Institute for Biology of Ageing e Max Planck Institute for Metabolism Research.
La ricercatrice Maria-Bianca Bulimaga ha condiviso il suo entusiasmo per i risultati: “Vedere questi aggregati nelle cellule dei pazienti CMT è stata una vera rivelazione per me. Ha rafforzato il modo in cui i mitocondri sono profondamente coinvolti nell’equilibrio tra sintesi e degradazione delle proteine. È qualcosa che non vedo l’ora di esplorare ulteriormente”.
“Lo studio suggerisce che la funzione di MFN2 nel controllo della qualità delle proteine potrebbe essere rilevante anche per malattie come l’obesità, in cui lo stress cellulare e il ripiegamento errato delle proteine svolgono un ruolo importante“, ha affermato Tânia Simões, un altro autore dello studio.
Selver Altin, ex dottorando, ha affermato: “È immensamente gratificante vedere i risultati di questo lavoro, che ho contribuito ad avviare durante il mio dottorato”.
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Secondo i ricercatori, questa scoperta è un passo fondamentale per scoprire come i mitocondri contribuiscono alla salute cellulare. Il team ora vede il potenziale per nuovi approcci terapeutici.
“Comprendendo come MFN2 interagisce con il macchinario cellulare che mantiene la salute delle proteine, potremmo essere in grado di sviluppare trattamenti che prevengono l’aggregazione proteica dannosa e proteggono la funzione neuronale nella CMT e forse in altre malattie neurodegenerative. Siamo molto grati ai numerosi sponsor del nostro studio, tra cui la German Research Foundation (DFG) e le fondazioni Fritz Thyssen, Boehringer Ingelheim e Bayer”, ha aggiunto Escobar.
Fonte:Nature