Una scoperta inaspettata del laboratorio di ricerca Scripps di Xiang-Lei Yang, Ph.D., ha illuminato una potenziale strategia per il trattamento della malattia neurologica ereditaria Charcot-Marie-Tooth (CMT), per la quale oggi non esiste una cura approvata.
In uno studio che appare su Nature Communications, Yang e il suo team dimostrano che un farmaco potrebbe essere in grado di prevenire i meccanismi che causano la malattia all’interno delle cellule, sopprimendo molti sintomi chiave, inclusi i deficit motori.
L’approccio si concentra su enzimi noti come sintetasi aminoacil-tRNA (aaRS), la più grande famiglia di proteine legata alla Charcot-Marie-Tooth e anche la specialità di ricerca di lunga data del laboratorio di Yang. Questi enzimi sono essenziali per la vita perché danno il via al primo passo della creazione di nuove proteine, che sono i mattoni di tutto, dal sangue e ormoni alla pelle e alle ossa. Ma nei pazienti con Charcot-Marie-Tooth CMT, alcuni degli enzimi aaRS non funzionano come dovrebbero. Di conseguenza, i neuroni periferici non vengono prodotti correttamente e diventano tossici per il sistema nervoso periferico.
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Nella sua ricerca di un potenziale approccio terapeutico, Yang ha voluto scoprire perché gli enzimi mutati sembrano influenzare solo i neuroni periferici. Ha scoperto che mentre gli enzimi aaRS tipicamente funzionano in una parte della cellula nota come citoplasma, all’interno del nucleo di una cellula esiste una forma mutata dell’enzima chiamato TyrRS, noto per essere legata alla malattia.
“Il nucleo è il luogo in cui ha luogo l‘espressione genica o la trascrizione, il che ha reso questa scoperta di particolare interesse per noi”, afferma Yang. “La trascrizione regola l’identità delle cellule e i programmi di manutenzione specifici delle cellule e se qualcosa va storto durante questo processo, si può verificare una malattia”.
Yang ha collaborato con Albena Jordanova, Ph.D., dell’Università di Anversa, lo scienziato che per primo ha collegato l’enzima TyrRS mutante alla malattia da CMT e ha stabilito un modello di mosca della frutta che mostra CMT, consentendo sforzi di ricerca incentrati sulla malattia.
Lavorando insieme, i team hanno condotto esperimenti su moscerini della frutta che hanno mostrato “inequivocabilmente” che la posizione di TyrRS nel nucleo stava contribuendo in modo significativo alla malattia. Quindi, usando un farmaco a piccole molecole chiamato Embelina per impedire all’enzima di entrare nel nucleo, il team “ha ottenuto un completo salvataggio” di una mosca della frutta con Charcot-Marie-Tooth.
Yang ha osservato che la scoperta è immediatamente rilevante per i pazienti che hanno una forma della malattia nota per essere causata da TyrRS mutante. Tuttavia, i risultati possono tradursi in sottotipi causati da altri enzimi AARS mutanti.
“Questo lavoro apre la strada allo sviluppo di una terapia praticabile per i pazienti con Charcot-Marie-Tooth affetti da mutazioni TyrRS”, afferma Yang. “Siamo entusiasti di portare avanti questa ricerca convalidando ulteriormente l’approccio terapeutico e trovando il miglior prodotto farmaceutico possibile per impedire a questo enzima di entrare nel nucleo. Studieremo anche se la rilevanza nucleare può essere estesa ad altri sottotipi di CMT”.
Fonte, Nature
