La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una neuropatia genetica che colpisce il sistema nervoso periferico ed è causata dall’ alterazione di uno dei numerosi geni – alcuni dei quali non ancora noti – che determinano la formazione del nervo. La CMT è caratterizzata da debolezza e atrofia dei muscoli e da ridotta sensibilità. I sintomi partono dai piedi e si diffondono progressivamente verso le gambe, parte delle cosce e mani. La malattia esordisce di solito prima dei 20 anni ed è progressiva. La frequenza, probabilmente sottostimata, è di un caso ogni 2.500 persone. Sono noti quasi 70 geni responsabili della malattia, ma molti sono ancora da scoprire. La trasmissione avviene più spesso con modalità autosomica dominante (basta cioè ereditare una copia alterata del gene da uno dei genitori per manifestare la malattia), ma sono note anche alcune forme a trasmissione autosomica recessiva (i genitori sono portatori sani e ciascuno dei figli ha il 25% di probabilità di essere affetto).
Una nuova ricerca del dipartimento di Neurologia presso la Scuola Perelman di Medicina dell’Università della Pennsylvania e del Children’s Hospital di Philadelphia ha recentemente scoperto una nuova causa genetica di CMT1.
I risultati dello studio, pubblicati on-line dalla rivista Brain, espandono il numero dei geni noti per causare CMT1, contribuendo ulteriormente a trovare le basi genetiche della condizione.
Ci sono due categorie di CMT: quelle causate dalla perdita di assoni nei nervi periferici (CMT2) e quelle caratterizzate da una disfunzione delle cellule di Schwann che formano la guaina mielinica, il rivestimento protettivo che avvolge le fibre nervose e permette loro di condurre segnali nervosi ad alta velocità (CMT1).
I neurologi Penn hanno studiato un padre e un figlio con CMT1 che erano in trattamento presso l’Ospedale della University of Pennsylvania e Children’s Hospital di Philadelphia rispettivamente e non presentavano la mutazione in uno qualsiasi dei cinque geni noti per causare CMT1. I genitori del padre non avevano la malattia, suggerendo che si era verificata una nuova mutazione casuale non condivisa da entrambi i genitori e che poi era stata trasmessa a uno dei loro tre figli.
Attraverso il complesso sequenziamento genetico di 20.000 geni del padre, il team è stato in grado di identificare 49 mutazioni che potrebbero essere la causa di CMT. Una mutazione, un cambiamento nella mielina proteina 2 codificata dal gene PMP2, è emersa come il più probabile responsabile della condizione. PMP2 codifica per una proteina che trasporta gli acidi grassi, che sono gli elementi costitutivi della guaina mielinica ed è nota per essere una delle proteine più abbondanti nella mielina del sistema nervoso periferico. Ulteriori test hanno dimostrato che il padre e il suo unico figlio colpiti, erano gli unici membri della famiglia a portare questa mutazione.
Questa è una forte evidenza che le mutazioni nel gene PMP2 causano CMT1, rallentando la conduzione nervosa e con conseguente debolezza e intorpidimento delle mani e dei piedi.
“La tecnologia di sequenziamento di nuova generazione ci ha permesso di trovare nuove cause di malattie genetiche in nuclei familiari molto piccoli”, ha spiegato l’autore principale dello studio, William Motley, MD, PhD.
Per fornire altre prove di un’associazione trala mutazione PMP2 e CMT1, il team Penn ha istituito una collaborazione con un consorzio internazionale di ricercatori CMT per trovare pazienti con mutazioni nello stesso gene. Lavorando con i collaboratori dell’ Università di Anversa, altre 136 famiglie europee con CMT1 sono state sottoposte a screening per le mutazioni in PMP2. Questi screening hanno identificato una famiglia austriaca con diversi membri affetti dalla malattia che condividono una mutazione in PMP2. È interessante notare che la mutazione era la stessa individuata dai ricercatori Penn.
“Questo sforzo è stato molto soddisfacente. Siamo stati in grado di rintracciare la causa di CMT di questa famiglia, aiutare un’altra famiglia, e trovare una nuova causa genetica di CMT “, ha detto l’autore senior, Steven S. Scherer, MD, Professore Ordinario di Neurologia e Direttore della divisione neuromuscolare nel reparto di Neurologia. Autori della ricerca sono anche Sabrina Yum eLivija Medne.
Fonte: Penn Medicine
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