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Le mutazioni ereditarie in un gene che mantiene intatte le cellule nervose hanno dimostrato, per la prima volta, di essere il motore di una neuropatia nota come malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT).
Questa scoperta è dettagliata in uno studio condotto da ricercatori della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, pubblicato su Neurology Genetics, la rivista ufficiale dell’American Academy of Neurology.
I risultati dello studio, grazie ai fratelli trattati alla Penn dalla fine degli anni ’80, presentano un quadro più chiaro delle basi genetiche della malattia e potrebbero favorire lo sviluppo di terapie geniche per correggerle.
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Le mutazioni nel gene noto come distonina (DST) si aggiungono a un elenco crescente di malfunzionamenti identificati come causa del tipo di CMT noto come CMT2, che è definito dalla perdita delle fibre nervose o assoni, nelle cellule nervose periferiche.
I ricercatori hanno anche mostrato che queste mutazioni influenzano due isoforme proteiche chiave, BPAG1-a2 e BPAG1-b2 che sono coinvolte nella funzione delle fibre nervose. Le mutazioni in altre isoforme della stessa proteina erano precedentemente legate a una malattia della pelle con vesciche.
Le neuropatie sono comuni e si verificano in quasi la metà di tutti i pazienti diabetici, mentre le neuropatie ereditarie colpiscono quasi una su 2000 persone. La CMT è una malattia neurodegenerativa debilitante che di solito colpisce nella seconda o terza decade di vita e lascia i pazienti con intorpidimento e debolezza nelle mani e nei piedi, tra le altre condizioni neurologiche.
Sono state trovate più di 100 mutazioni associate alla malattia di Charcot-Marie-Tooth, con probabilmente molte altre in circolazione. Studi precedenti dei ricercatori Penn hanno identificato alcune di queste mutazioni nei pazienti trattati presso la Penn Medicine.
“Siamo determinati a riempire gli spazi vuoti di questo gigantesco puzzle”, ha affermato l’autore senior Steven S. Scherer, MD, Ph.D., Professore di Neurologia. “Questo ultimo articolo non è che uno dei tanti esempi di casi in cui sono avvenuti progressi tra pazienti e medici della Penn e il supporto di diverse organizzazioni e istituzioni”.
I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’intero esoma per analizzare le oltre 30 milioni di coppie di basi di DNA che codificano per le 20.000 proteine nell’uomo. Esaminando tre fratelli, due affetti dalla malattia e uno non affetto, i ricercatori sono stati in grado di dedurre la base genetica delle mutazioni che hanno causato il coinvolgimento dei due fratelli.
Sostenuti da un modello murino derivante da studi precedenti che mostravano un ruolo della distonina nelle neuropatie, i ricercatori hanno identificato come responsabili della malattia due mutazioni recessive sul gene DST, ciascuna ricevuta da un genitore biologico. Insieme, le due mutazioni nei fratelli colpiti interrompono le isoforme BPAG1-a2 e BPAG1-b2 il che ha indebolito la loro salute assonale. Il gene DST dà origine a proteine che regolano l’organizzazione e la stabilità della rete di microtubuli di neuroni sensoriali per consentire il trasporto di diversi materiali cellulari lungo le fibre nervose.
“Collaboriamo con questa famiglia da 30 anni e ora abbiamo finalmente una risposta”, ha detto Scherer, “e la risposta è stata una nuova causa genetica di questa neuropatia”.
I risultati dello studio aprono le porte allo sviluppo di nuove terapie mirate e terapie geniche per la CMT, progettate per sostituire i geni mancanti o correggere le mutazioni che guidano la malattia. Gli studi clinici per indagare su queste ultime mutazioni e altre non sono lontani, in particolare in un Istituto come la Penn, che ospita la seconda più grande clinica per pazienti con CMT nel paese ed è ben nota per la sua terapia genica.
“Siamo nell’era in cui sono possibili trattamenti per le malattie genetiche”, ha detto Scherer. “Questi fratello e sorella trarranno beneficio da questo approccio perché conosciamo il gene che manca e, se potessimo sostituirlo, ciò dovrebbe almeno impedire la progressione della loro malattia”.
Fonte: Neurology Genetics
