Senescenza cellulare-Immagine: Public Domain.
La senescenza è un segno distintivo dell’invecchiamento cellulare e contribuisce a molte malattie. Un nuovo metodo che consente alle cellule immunitarie di colpire le cellule senescenti potrebbe offrire migliori opzioni terapeutiche.
La senescenza è una forma di risposta allo stress cellulare. In alcune circostanze può essere dannosa e sono in corso sforzi per sviluppare terapie mirate alle cellule senescenti. Pubblicato in Nature, Corina Amor e colleghi del Dipartimento di Biologia e Genetica del Cancro, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA, descrivono un metodo che rimuove selettivamente le cellule senescenti nei topi.
L’ingresso in senescenza impone un arresto stabile del ciclo cellulare, impedendo la divisione di cellule vecchie, danneggiate o precancerose. Le cellule senescenti secernono un complesso cocktail di fattori che guidano una risposta chiamata fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questo recluta le cellule T e le cellule NK del sistema immunitario, promuovendo la rimozione delle cellule senescenti. In queste condizioni, la senescenza è transitoria, a vantaggio dell’organismo.
Tuttavia, quando le cellule senescenti persistono, possono promuovere l’infiammazione cronica con conseguenti malattie legate all’età come l’aterosclerosi, il cancro e la fibrosi (un tipo di cicatrici tissutali). L’eliminazione delle cellule senescenti è quindi emersa come una promettente strategia terapeutica. Può migliorare l’esito di molte malattie e aumentare la durata della vita come dimostrato negli studi sui topi. Un modo possibile per colpire le cellule senescenti è con farmaci che le uccidono selettivamente, chiamati farmaci senolitici. Amor e colleghi adottano un approccio diverso, ispirato dal fatto che le cellule immunitarie sono coinvolte nell’eliminazione delle cellule senescenti in circostanze normali.
Gli autori hanno adattato una tecnica attualmente in uso per il trattamento antitumorale. In questa terapia, le cellule T vengono rimosse da un individuo e, prima di essere restituite, vengono manipolate per aumentare la loro capacità di colpire le cellule tumorali. Tali cellule sono note come cellule T CAR perché sono progettate per esprimere ciò che viene definito un recettore dell’antigene chimerico (CAR). Il CAR è progettato per riconoscere e legarsi a un particolare frammento di una proteina, chiamato antigene, che è presente sulla superficie delle cellule tumorali. Se si verifica questa interazione, la cellula T viene attivata e uccide le cellule tumorali. Identificare gli antigeni espressi esclusivamente sulle cellule tumorali è una sfida chiave, perché l’uccisione di cellule sane da parte delle cellule T CAR potrebbe portare a gravi effetti collaterali.
Per trovare antigeni specifici per le cellule senescenti, Amor e colleghi hanno analizzato l’espressione delle proteine transmembrana trovate nelle cellule senescenti umane e murine. Uno degli otto candidati più promettenti identificati era il recettore dell’attivatore del plasminogeno di tipo urochinasi (uPAR). Un esame dei dati pubblicati in precedenza sull’espressione di proteine e RNA nei tessuti umani ha rivelato che l’uPAR non viene rilevato o è presente solo a livelli bassi nella maggior parte degli organi del corpo umano, inclusi il sistema nervoso centrale, il cuore e il fegato. Tuttavia, Amor e colleghi hanno scoperto che l’uPAR è altamente espresso nelle cellule senescenti sia in vitro che in vivo. Curiosamente, una forma solubile di uPAR (suPAR) priva di una regione transmembrana è un componente secreto durante la risposta SASP. La presenza di suPAR è un segno distintivo di alcune malattie croniche, tra cui il diabete e la malattia renale, in cui la senescenza ha un ruolo.
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Dopo aver identificato l’uPAR come marker universale delle cellule senescenti, Amor e colleghi hanno ingegnerizzato le cellule T CAR per mirare all’uPAR (Fig. 1). Dato che le cellule precancerose (quelle che probabilmente stanno per diventare cellule tumorali) subiscono la senescenza e il fatto che molte terapie antitumorali agiscono inducendo le cellule tumorali a entrare in senescenza come un modo per impedirne la divisione, gli autori hanno studiato l’efficacia di queste cellule T CAR nel trattamento del cancro. Riferiscono che il trattamento con le cellule T CAR che prendono di mira l’uPAR ha eliminato le cellule senescenti premaligne e maligne nei modelli murini di cancro al fegato e ai polmoni. È già stato proposto che le terapie antitumorali potrebbero essere migliorate integrandole con trattamenti mirati alle cellule senescenti. Lo studio di Amor e colleghi sui topi ha confermato che un tale approccio utilizzando i loro linfociti T CAR senolitici aumenta l’efficacia del trattamento antitumorale.
Figura 1 | Le cellule T CAR possono essere utilizzate per rimuovere le cellule senescenti. a , Le cellule malfunzionanti entrano comunemente in uno stato di non divisione chiamato senescenza. Queste cellule mostrano una risposta chiamata fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questo è associato al rilascio di varie molecole che attraggono le cellule immunitarie, che poi uccidono la cellula senescente. b , Se questo processo fallisce e le cellule senescenti persistono, possono contribuire a malattie come cancro e fibrosi epatica – cicatrici tissutali associate a depositi di materiale della matrice extracellulare (ECM). c , Amor e colleghi descrivono un metodo che rimuove selettivamente le cellule senescenti. Gli autori hanno identificato una proteina (uPAR) espressa sulla superficie delle cellule senescenti e hanno ingegnerizzato le cellule immunitarie chiamate cellule T per esprimere un recettore che riconosce l’uPAR. Questo tipo di recettore è chiamato recettore dell’antigene chimerico (CAR). Il processo di riconoscimento spinge le cellule T a uccidere le cellule senescenti. Amor e colleghi riferiscono che tali cellule CAR T senolitiche aiutano ad affrontare la malattia nei modelli murini di cancro e fibrosi epatica.
Parte dell’attrattiva dell’utilizzo delle cellule T CAR senolitiche è il loro potenziale per il trattamento delle molte malattie in cui è coinvolta la senescenza. Infatti, Amor e colleghi dimostrano che i topi che ricevevano cellule T CAR senolitiche, miglioravano l’esito della fibrosi epatica in modelli animali di steatoepatite non alcolica, una forma grave di malattia del fegato grasso.
Navitoclax, un farmaco senolitico ampiamente utilizzato negli studi preclinici, può causare tossicità che ne limita l’uso. Ciò ha portato a sforzi per identificare nuovi farmaci senolitici e altri modi per colpire le cellule senescenti. Amor et al . suggeriscono che l’uso di cellule T CAR senolitiche potrebbe eliminare alcuni degli effetti collaterali e la limitata efficacia associata ai farmaci senolitici. Tuttavia, queste cellule non sono necessariamente prive di problemi. Una complicanza comune dell’uso terapeutico dei linfociti T CAR è una condizione chiamata sindrome da rilascio di citochine (nota anche come tempesta di citochine), in cui un’intensa risposta dei linfociti T provoca febbre e influenza la pressione sanguigna e la respirazione. Sebbene gli autori abbiano osservato che alte dosi di cellule T CAR senolitiche causavano la sindrome da rilascio di citochine, la riduzione del dosaggio ha evitato il problema pur mantenendo il potenziale terapeutico del trattamento.
L’uso delle cellule T CAR per la terapia antitumorale ha altri limiti. L’attività di lunga durata di queste cellule è necessaria per controllare la crescita del tumore poiché le cellule tumorali si dividono nel tempo. Questo problema potrebbe non essere motivo di preoccupazione quando si prendono di mira le cellule senescenti, perché non proliferano. Tuttavia, molti tumori solidi (quelli che non derivano dalle cellule del sangue) sono associati a un microambiente tissutale immunosoppressore, che può far entrare le cellule T CAR in uno stato disfunzionale chiamato esaurimento. Le cellule senescenti possono favorire un microambiente immunosoppressore durante la formazione del tumore. Sebbene gli autori non abbiano osservato l’immunosoppressione mediata dalla senescenza nel loro studio, potrebbe essere una lacuna di questo approccio.
È necessaria una maggiore comprensione di come le cellule senescenti possono interferire con la funzione del sistema immunitario.
Le cellule T CAR senolitiche possono essere utilizzate per trattare i pazienti?
L’uso di tali cellule nella clinica è costoso, quindi i criteri per considerare un tale approccio dovrebbero essere scelti con attenzione. Sarà anche importante determinare se le cellule T CAR che prendono di mira l’uPAR umano sono sicure ed efficaci quanto lo sono le cellule T CAR che prendono di mira l’uPAR di topo utilizzate da Amor e colleghi. In alternativa, forse questo metodo potrebbe essere migliorato utilizzando cellule CAR T senolitiche che prendono di mira altre proteine trovate sulla superficie delle cellule senescenti, come DPP4 e vimentina ossidata. Gli immensi progressi che si stanno compiendo nella mappatura dell’espressione genica negli esseri umani alla risoluzione di singole cellule potrebbero rivelare ulteriori bersagli da utilizzare nella progettazione di cellule T CAR senolitiche.
La fusione di due promettenti strategie terapeutiche utilizzando le cellule CAR T per colpire le cellule senescenti potrebbe essere una potente combinazione per affrontare alcune malattie.
Fonte:Nature
