Cellule senescenti: possono sia danneggiare che guarire

(Cellule senescenti-Immagine Credit Public Domain).

Non tutte le cellule senescenti sono “zombi” dannosi che dovrebbero essere spazzati via per prevenire le malattie legate all’età, secondo una nuova ricerca della UC San Francisco, che ha scoperto che alcune di esse sono incorporate in tessuti giovani e sani e promuovono la normale riparazione dai danni.

Gli scienziati hanno ora visto queste cellule in azione nel tessuto polmonare, così come in altri organi che fungono da barriere nel corpo, come l’intestino tenue, il colon e la pelle. Quando hanno usato farmaci chiamati senolitici per uccidere queste cellule, le lesioni ai tessuti polmonari sono guarite più lentamente.

“Le cellule senescenti possono occupare nicchie con posizioni privilegiate come ‘sentinelle’ che monitorano i tessuti per le lesioni e rispondono stimolando le cellule staminali vicine a crescere e avviare la riparazione“, ha affermato Tien Peng, MD, Professore associato di medicina polmonare, terapia intensiva, allergia e sonno e autore senior dello studio, che è apparso su Science il 13 ottobre 2022.

Le cellule che invecchiano possono sia danneggiare che guarire

Peng ha spiegato che era comprensibile che gli scienziati all’inizio considerassero le cellule senescenti come puramente dannose. Man mano che le persone invecchiano, si accumulano cellule senescenti che hanno le caratteristiche di cellule vecchie e logore, inclusa l’incapacità di creare nuove cellule. Invece di morire come normali cellule invecchiate, continuano a vivere, vomitando un cocktail di composti infiammatori che formano il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questi fattori sono legati al morbo di Alzheimer, all’artrite e ad altre malattie legate all’età, incluso il cancro. Per loro è stato coniato il nome accattivante di “cellule zombi”.

Utilizzando i senolitici che prendono di mira e uccidono le “cellule zombi”, i ricercatori hanno fatto l’entusiasmante scoperta che l’eliminazione delle cellule senescenti dagli animali ha contrastato o ridotto le malattie legate all’età e prolungato la durata della vita degli animali. Successivamente, è seguito un boom di attività nei laboratori di ricerca e nelle aziende farmaceutiche focalizzate sulla scoperta e il perfezionamento di versioni più potenti di questi farmaci.

“Ma uccidere le cellule senescenti può essere pericoloso”, ha detto Peng. Per prima cosa, questo studio attuale ha dimostrato che le cellule senescenti possiedono anche la capacità di promuovere la normale guarigione attraverso l’attivazione della riparazione da parte delle cellule staminali. “Il nostro studio suggerisce che i senolitici potrebbero influenzare negativamente la normale riparazione, ma hanno anche il potenziale per colpire malattie in cui guidano il comportamento patologico delle cellule staminali”, ha affermato Peng.

Illuminare le cellule senescenti

Una delle principali sfide per lo studio delle cellule senescenti è che i biomarcatori della senescenza (come il gene p16) sono spesso piuttosto scarsi, il che rende difficile rilevare le cellule. Nei primi esperimenti, i ricercatori hanno estratto cellule chiamate fibroblasti e le hanno coltivate in piatti di coltura, consentendo loro di crescere e produrre abbastanza cellule con cui sperimentare, quindi hanno stressato le cellule con sostanze chimiche che le hanno indotte a diventare senescenti. Ma negli organismi viventi, le cellule interagiscono con i tessuti circostanti, influenzando fortemente l’attività genica delle cellule. Ciò significa che le caratteristiche delle cellule che crescono isolate in un piatto di laboratorio potrebbero essere molto diverse da quelle delle cellule nel loro ambiente naturale.

Per creare uno strumento più potente per i loro studi, la borsista post-dottorato Nabora Reyes de Barboza, Ph.D. e colleghi hanno migliorato una tecnica comune per fondere un gene rilevante, in questo caso il gene p16, che è eccessivamente attivo nelle cellule senescenti, con la proteina fluorescente verde (GFP) come marker che può rivelare la posizione delle cellule sotto la luce ultravioletta. Migliorando la quantità e la stabilità della proteina fluorescente verde in queste cellule, Reyes ha notevolmente amplificato il segnale fluorescente, consentendo finalmente ai ricercatori di vedere le cellule senescenti nel loro habitat naturale dei tessuti viventi.

Gli “zombi” stimolano le cellule staminali poco dopo la nascita

Utilizzando questo strumento altamente sensibile, i ricercatori hanno scoperto che le cellule senescenti esistono nei tessuti giovani e sani in misura maggiore di quanto si pensasse, e in realtà iniziano ad apparire poco dopo la nascita. Gli scienziati hanno anche identificato fattori di crescita specifici che queste cellule secernono per stimolare le cellule staminali a crescere e riparare i tessuti. Rilevante per l’invecchiamento e il danno tissutale è la scoperta che le cellule del sistema immunitario come macrofagi e monociti possono attivare cellule senescenti, suggerendo che l’infiammazione osservata nei tessuti invecchiati o danneggiati è un modificatore critico dell’attività e della rigenerazione delle cellule senescenti.

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Nei loro studi sul tessuto polmonare, il team di Peng ha osservato cellule senescenti luminose verdi che giacciono accanto alle cellule staminali sulla membrana basale che funge da barriera che impedisce alle cellule estranee e alle sostanze chimiche dannose di entrare nel corpo e consente anche all’ossigeno di diffondersi nei polmoni in tessuti sottostanti. Possono verificarsi danni in questa interfaccia dinamica. Il team ha visto cellule senescenti in posizioni simili in altri organi di barriera come l’intestino tenue, il colon e la pelle, e i loro esperimenti hanno confermato che se le cellule senescenti venivano uccise con i senolitici, le cellule staminali polmonari non erano in grado di riparare adeguatamente la superficie della barriera. Leanne Jones, Ph.D., Direttore dell’UCSF Bakar Aging Research Institute e Stuart Lindsay Endowed Professor in Experimental Pathology, ha affermato che lo studio di Peng è davvero significativo per il campo della ricerca sull’invecchiamento.

“Gli studi suggeriscono che la ricerca sui senolitici dovrebbe concentrarsi sul riconoscimento e sul target preciso delle cellule senescenti dannose, forse ai primi segni di malattia, lasciando intatte quelle utili“, ha affermato Jones. “Questi risultati sottolineano la necessità di sviluppare farmaci migliori e piccole molecole che prenderanno di mira specifici sottoinsiemi di cellule senescenti che sono implicate nella malattia piuttosto che nella rigenerazione”.

Altri autori includono Nabora Reyes, Maria Krasilnikov, Nancy C. Allen, Jinyoung Lee, Ben Hyams, Minqi Zhou, Supriya Ravishankar, Monica Cassandras, Chaoqun Wang, Imran Khan, Michael Matthay e Dean Shappard del Dipartimento di Medicina, Polmonare e Critica-Care Division, Peri Matatia e Ari Molofsky del Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Makato Nakanishi dell’Università di Tokyo e Judith Campisi del Buck Institute.

Fonte:Science