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L’accumulo di cellule senescenti è uno dei meccanismi che guidano l’invecchiamento e le malattie neurodegenerative, mentre la loro eliminazione mitiga il declino cognitivo legato all’età. Un nuovo rapporto descrive in dettaglio come, con l’invecchiamento, i cambiamenti nel microambiente del giro dentato portano alla clearance di queste cellule neurogeniche mediata dalle cellule natural killer, con conseguente declino cognitivo.
L’aspettativa di vita in tutto il mondo è in continuo aumento. Allo stesso tempo, vivere fino a tarda età aumenta anche il rischio di sviluppare condizioni patologiche croniche. Comprendere i meccanismi comuni che guidano le malattie legate all’età è necessario per trattare queste condizioni e prolungare la durata della salute. Questi meccanismi, comprese le alterazioni dell’attività del sistema immunitario e l’accumulo di cellule-senescenti, sono al centro di ricerche approfondite. Tuttavia, gli stessi attori molecolari e cellulari dell’invecchiamento svolgono funzioni simili in tutti i tessuti e tipi di cellule. I ricercatori del Weizmann Institute of Scienze, Krizhanovsky Valery, Nurit Papismadov e colleghi del Dipartimento di Biologia molecolare e cellulare, riportano un nuovo ruolo delle cellule natural killer (NK) nel promuovere l’invecchiamento cerebrale, sottolineando che non tutti i tessuti invecchiano allo stesso modo.
L’accumulo di cellule-senescenti nei tessuti è uno dei tratti distintivi dell’invecchiamento e contribuisce allo sviluppo di patologie legate all’età. Queste cellule acquisiscono un secretoma distintivo che attrae le cellule immunitarie e ne facilita la rimozione da parte del sistema immunitario. Tuttavia, in età avanzata, la loro clearance è compromessa, portando a un’infiammazione “sterile” cronica che promuove il danno tissutale e il deterioramento della struttura e della funzione dei tessuti. Inoltre, la loro eliminazione nei modelli murini limita l’invecchiamento dei tessuti e in alcuni modelli estende anche la durata della vita.
Le cellule senescenti si accumulano nei tessuti con l’età e nei siti legati alle malattie legate all’età. Secernono citochine che influenzano il microambiente attirando le cellule immunitarie, comprese le cellule NK. L’esaurimento di queste cellule nei tessuti periferici da parte delle cellule NK e l’eliminazione degli oligodendrociti senescenti o degli astrociti nei modelli di malattie neurodegenerative legate all’età limita il declino funzionale dei tessuti e migliora la cognizione. In netto contrasto, l’eliminazione dei neuroblasti senescenti da parte delle cellule NK durante il normale invecchiamento cerebrale altera la normale funzionalità e cognizione del cervello.
Diversi sottoinsiemi immunitari hanno funzioni essenziali nel cervello adulto, contribuendo alla neurogenesi e all’apprendimento. In questo studio i ricercatori mostrano che l’accumulo e l’attivazione delle cellule NK nel normale invecchiamento compromette la neurogenesi. Le senescenti cellule del neuroblasto si accumulano nel giro dentato con l’età e secernono l’interleuchina-27, che promuove l’espansione locale e l’attivazione delle cellule NK. Le cellule NK, a loro volta, eliminano i neuroblasti senescenti in un processo che si traduce in un declino cognitivo. L’esaurimento delle cellule NK migliora significativamente la funzione cognitiva e la plasticità sinaptica nei topi anziani. Lo studio suggerisce che la rimozione delle cellule NK dal cervello può servire come obiettivo terapeutico per migliorare la cognizione negli individui anziani. Tuttavia, il motivo per cui i neuroblasti diventano senescenti e se questo processo può essere prevenuto in primo luogo rimane poco chiaro.
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Le cellule-senescenti si accumulano anche nelle malattie neurodegenerative legate all’età (Fig.1). Ad esempio, si accumulano nelle malattie di Parkinson e Alzheimer e la loro eliminazione nei modelli murini limita lo sviluppo di queste malattie. In netto contrasto con questo effetto positivo dell’esaurimento delle cellule senescenti nei tessuti periferici e nei modelli di malattie neurodegenerative, si osserva che l’eliminazione dei neuroblasti senescenti da parte delle cellule NK attivate nel giro dentato altera la cognizione e la plasticità sinaptica ippocampale durante il normale invecchiamento. Questa sorprendente dicotomia tra le cellule-senescenti nel cervello normale che invecchia rispetto alle malattie neurodegenerative o nella periferia può essere spiegata dalla natura delle cellule che diventano senescenti. Mentre le popolazioni non neuronali potrebbero contribuire al pool di cellule senescenti durante la malattia neurodegenerativa, i neuroblasti sono i principali tipi di cellule che acquisiscono caratteristiche senescenti durante il normale invecchiamento. Queste cellule senescenti mostrano un’elevata espressione di molecole proinfiammatorie e attività SA-β-gal. Non è ancora chiaro se queste caratteristiche di senescenza siano semplicemente indicatori dell’invecchiamento cellulare e dell’accumulo di danni al DNA. Tuttavia, i neuroblasti maturano in neuroni funzionali. Pertanto, l’eliminazione di queste cellule, anche nel loro stato senescente, potrebbe compromettere la neurogenesi e la neuroplasticità nel cervello che invecchia.
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Le differenze tra le condizioni patologiche e il normale invecchiamento non si limitano semplicemente alla natura delle cellule che diventano senescenti. Meccanismi simili di interazione tra cellule senescenti e sistema immunitario potrebbero avere effetti dissimili in diversi microambienti. Nella periferia, le cellule-senescenti sono sottoposte a sorveglianza immunitaria attirando e attivando le cellule immunitarie, comprese le cellule NK, per facilitare la loro eliminazione dai tessuti. Durante l’invecchiamento, l’attività delle cellule NK e la citotossicità diminuiscono nella periferia, il che contribuisce allo sviluppo di patologie legate all’età e alla riduzione della salute e della durata della vita. L’ attivazione del sistema immunitario periferico aumenta l’eliminazione delle cellule senescenti e limita danni tissutali(Fig.1). Le cellule NK possono anche eliminare lqueste cellule nel cervello in uno schema spaziale distinto. I ricercatori mostrano che le cellule NK si accumulano localmente nel giro dentato invecchiato, ma non nelle aree adiacenti, e sovraregolano le molecole coinvolte nell’attivazione delle cellule NK e nella citotossicità. Tale espansione e attivazione sono mediate da fattori locali e da neuroblasti senescenti. Insieme, sembra che la nicchia neurogena nel giro dentato crei un microambiente unico che facilita l’accumulo di cellule NK e il loro effetto deleterio sull’invecchiamento del cervello.
Una strategia emergente per estendere la salute e la longevità consiste nell’eliminare le cellule senescenti utilizzando composti farmacologici che possono indurre la morte cellulare nelle cellule senescenti, noti anche come “senolitici”. Il target delle cellule senescenti da parte dei senolitici ha impatti ampiamente benefici nel limitare le patologie legate all’età negli organi periferici. Pertanto, è interessante capire se questi approcci possono essere implementati nel contesto delle malattie neurodegenerative legate all’età. Alla luce dello studio sarebbe necessario regolare rigorosamente quali cellule senescenti vengono eliminate. La prima distinzione è tra cellule senescenti nella periferia e nel SNC. Ciò può essere ottenuto utilizzando senolitici che non attraversano la barriera ematoencefalica (BBB). Tali composti eliminano le cellule senescenti solo nella periferia, il che non dovrebbe influenzare in modo deleterio l’invecchiamento cerebrale. Al contrario, potrebbe supportare il mantenimento del cervello, aiutando a proteggere il SNC da lesioni o malattie neurodegenerative(Fig.1).
Trovare i migliori candidati per prendere di mira popolazioni specifiche di cellule senescenti nel cervello sarebbe più difficile. Le cellule senescenti sono una popolazione altamente eterogenea con evidenti effetti specifici del tipo di cellula. Eliminazione delle cellule senescenti neurogene contribuisce al declino cognitivo, mentre l’eliminazione degli oligodendrociti senescenti o astrociti protegge dallo sviluppo di condizioni neurodegenerative(Fig.1). Pertanto, sarà necessario studiare l’influenza di ogni trattamento su diverse popolazioni cellulari e condizioni patologiche. Indipendentemente da ciò, se le cellule senescenti sono davvero fattori attivi della neurodegenerazione, il trattamento con senolitici designati che risparmierebbero i neuroblasti potrebbe portare allo sviluppo di terapie per trattare queste malattie devastanti.
Nel complesso, gli effetti delle cellule-senescenti sono diversi e specifici del tipo di cellula. Queste cellule si accumulano con l’invecchiamento in sedi di patologie neurodegenerative. Inoltre, queste cellule sono legate all’eziologia di queste malattie, evidenziando il ruolo dannoso delle cellule senescenti negli individui anziani. D’altra parte, i ricercatori riportano una nuova visione dei cambiamenti legati all’età nel microambiente di nicchia neurogena che guidano la clearance immuno-mediata delle cellule senescenti neurogeniche, portando a deterioramento cognitivo. Ulteriori studi sull’eterogeneità delle cellule-senescenti e sulle loro proprietà specifiche del tipo di cellula forniranno maggiori informazioni sulla biologia dell’invecchiamento in generale e sulle malattie neurodegenerative legate all’età in particolare. Forniranno anche strategie plausibili per trattare queste malattie e prolungare la durata della salute.
Fonte: Nature neuroscienze
