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Un metodo noto come terapia CAR-T è stato utilizzato con successo in pazienti con tumori del sangue come linfoma e leucemia. Il metodo modifica le cellule T del paziente aggiungendo un pezzo di anticorpo che riconosce caratteristiche uniche sulla superficie delle cellule tumorali.
In un nuovo studio, i ricercatori hanno riferito di aver notevolmente ampliato i potenziali obiettivi di questo approccio: le loro cellule T ingegnerizzate attaccano una varietà di cellule tumorali di tumori solidi di esseri umani e topi.
I ricercatori hanno riferito i loro risultati negli Atti della National Academy of Sciences.
“Le cellule tumorali esprimono sulla loro superficie alcune proteine che sorgono a causa di diversi tipi di mutazioni”, ha detto Preeti Sharma, ricercatore post dottorato dell’Università dell’Illinois a Urbana-Champaign che ha condotto la ricerca con il Professore di biochimica David Kranz, un membro del Cancro Center in Illinois e una consociata del Carl R. Woese Institute for Genomic Biology, anche presso la U. of I. “In questo lavoro, stavamo esaminando obiettivi proteici con catene di zucchero corte attaccate ad esse”.
“Le catene di zuccheri anormalmente brevi su alcuni tipi di cellule tumorali derivano da mutazioni che interrompono il percorso molecolare che lega questi zuccheri alle proteine”, ha spiegato Sharma. “I farmaci che si legano agli zuccheri anormalmente brevi riconoscono preferenzialmente le cellule tumorali e risparmiano le cellule sane”.
La terapia CAR-T è un trattamento promettente per i pazienti con alcuni tipi di tumori del sangue. “Ma identificare i siti di legame nei tumori solidi è stato più difficile”, ha affermato Kranz. “Una delle maggiori sfide in questo campo è stata quella di identificare gli obiettivi che esistono sulle cellule tumorali nei tumori solidi che non sono presenti sui tessuti normali”, ha detto il ricercatore.
Il team ha iniziato la sperimentazione con un pezzo di un anticorpo che potrebbe fungere da recettore. L’anticorpo era noto per interagire con un tipo specifico di zucchero formato anormalmente e accato a una proteina su cellule tumorali di un tumore solido nei topi. “Abbiamo capito che, poiché questo recettore si lega sia alla proteina che allo zucchero sulla superficie della cellula cancerosa, potrebbe esserci spazio per cambiare l’anticorpo in modo che possa legarsi a più di una proteina attaccata allo zucchero corto”, ha detto Sharma . “Questo potrebbe renderlo ampiamente reattivo a diversi tipi di tumori”.
Il coautore dello studio Qi Cai, un altro ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Kranz, ha testato se i cambiamenti nella sequenza di aminoacidi nelle vicinanze dello zucchero anormale hanno influenzato il legame del recettore con il sito. Ciò ha permesso al team di determinare se l’anticorpo potrebbe essere leggermente modificato per adattarsi ad altri target del cancro legati allo zucchero.
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“I ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti di mutazione focalizzati sulle parti essenziali dell’anticorpo”, ha detto Sharma.
“Abbiamo generato quasi 10 milioni di versioni mutanti del nostro recettore, e poi le abbiamo selezionate per trovare la proprietà che volevamo”, ha detto. “In questo caso, volevamo ampliare la specificità di quell’anticorpo in modo che reagisca non solo ai bersaglio del topo, ma anche a quelli umani”.
Una volta che hanno trovato gli anticorpi con i tratti desiderabili, i ricercatori li hanno ingegnerizzati in cellule T e li hanno testati con linee cellulari di tumore umano e di topo.
“Le nostre cellule T ingegnerizzate stanno mostrando attività contro le linee di cellule tumorali umane e di topo”, ha detto Sharma. “E le cellule T ora possono riconoscere diverse proteine che hanno zuccheri corti ad esse associati. Questo è davvero importante perché nella terapia del cancro, la maggior parte delle volte si va dietro un singolo bersaglio su una cellula tumorale. Avere obiettivi multipli rende molto difficile per il cancro sfuggire al trattamento “. “Sebbene queste cellule ingegnerizzate siano in fase iniziale di sviluppo, siamo particolarmente entusiasti di poter utilizzare lo stesso prodotto di cellule T per studiare l’efficacia e la sicurezza contro i tumori nei topi e nell’uomo”, ha affermato Kranz.
Fonte: University of Illinois
